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近日，藥明巨諾瑞基奧侖賽注射液（relma-cel）的上市申請進入“待審批”狀態，有望獲批成為國內第二款CAR-T產品。此前，復星凱特的CAR-T細胞治(zhi)療產品阿基侖賽注射(she)液(ye)已率(lv)先于2021年6月獲批上市。

CAR-T細胞療(liao)法作為一種全(quan)新的(de)癌癥(zheng)治療(liao)手段，備受(shou)市場(chang)關(guan)注。自2017年(nian)以(yi)來，全(quan)球已有(you)5款CAR-T細胞療(liao)法獲批上市。然(ran)而隨著CAR-T療(liao)法進一步(bu)應用，安全(quan)性(xing)問(wen)題日益(yi)凸顯(xian)。

CAR-T技術迭代發展，但仍存在安全性問題

早在(zai)40年(nian)前，科學(xue)家就了解到T細(xi)胞在(zai)抗(kang)癌(ai)中發(fa)(fa)揮著重要作用，這種細(xi)胞能夠識(shi)別并清除腫瘤(liu)細(xi)胞，但單靠(kao)患者體內的少量T細(xi)胞無法成(cheng)功圍剿數量眾多(duo)的腫瘤(liu)細(xi)胞。隨后，基礎科學(xue)不斷更(geng)新(xin)，圍繞T細(xi)胞的腫瘤(liu)免疫治療也一步(bu)步(bu)成(cheng)為現實。目前，CAR技術(shu)已經過多(duo)代發(fa)(fa)展(zhan)。

然(ran)而，已批(pi)準的(de)CAR-T療(liao)法(fa)毒(du)副作(zuo)用也逐漸顯現。當經過基因(yin)工程改造的(de)CAR-T細胞(bao)重(zhong)新輸回患者體內時，除了發(fa)揮抗腫瘤(liu)作(zuo)用，還可能會導致細胞(bao)因(yin)子釋放綜合征，也叫做(zuo)細胞(bao)因(yin)子風(feng)暴，嚴重(zhong)威(wei)脅(xie)患者的(de)生命。

為(wei)了提高CAR-T療(liao)法的(de)(de)(de)安全(quan)(quan)性，目前一個解決方案(an)是為(wei)CAR-T細胞設(she)計一個快速且可逆(ni)的(de)(de)(de)“關閉”或(huo)“開(kai)啟”安全(quan)(quan)開(kai)關。經(jing)過優(you)化的(de)(de)(de)CAR-T細胞可能具(ju)有更(geng)好(hao)的(de)(de)(de)療(liao)效(xiao)以(yi)及更(geng)少的(de)(de)(de)副作用。

近日，南方醫科大學程魁教授團隊(dui)在 Journal of Medicinal Chemistry 期刊(kan)發表了(le)(le)題(ti)為：Optimization of CAR-T Cell-Based Therapies Using Small-Molecule-Based Safety Switches的(de)文章總(zong)結了(le)(le)當前(qian)主要研(yan)究的(de)一些基于(yu)小分子(zi)的(de)CAR-T細胞新(xin)型安全開關(guan)。

小(xiao)分子安全開關(guan)：降低CAR-T細(xi)胞療法相(xiang)關(guan)的毒(du)性

某些小(xiao)分子化合(he)物(wu)有望賦予(yu)CAR-T細胞(bao)功能(neng)靈活性(xing)，使(shi)(shi)其在(zai)“開”和“關”狀(zhuang)態之間切換。此(ci)外，它們還可以使(shi)(shi)用藥物(wu)定向轉運技(ji)術選擇(ze)性(xing)地遞送至靶(ba)組(zu)織，這(zhe)將有助于(yu)進一步(bu)緩解毒性(xing)問題。

目(mu)前報道的(de)用于CAR-T開關設計的(de)小分子化(hua)合物主(zhu)要有FITC、葉酸、rimiducid、雷帕霉素、蛋(dan)白水(shui)解靶向嵌(qian)合體 (PROTAC) 化(hua)合物和(he)達沙替(ti)尼等。

基于FITC/葉酸的安全開關介導的擬免疫突觸的組裝

這(zhe)是一種雙(shuang)(shuang)功能/雙(shuang)(shuang)特異性安(an)全開關，包含(han)兩個關鍵模塊：一個具有(you)與(yu)TAA特異性識別和結合(he)的(de)(de)能力(li)，另一個具有(you)與(yu)CAR重新編(bian)程的(de)(de)抗(kang)原(yuan)識別域(yu)結合(he)的(de)(de)能力(li)。這(zhe)種安(an)全開關以(yi)時間(jian)或劑(ji)量依(yi)賴性方式(shi)充當(dang)CAR-T細胞和腫(zhong)瘤細胞之間(jian)的(de)(de)擬免(mian)疫(yi)(yi)突觸，將(jiang)CAR-T細胞轉變為“開啟”狀態。只有(you)在給(gei)予小分子安(an)全開關后，才能形成(cheng)擬免(mian)疫(yi)(yi)突觸，觸發CAR-T細胞消(xiao)滅靶(ba)癌細胞。FITC和葉酸(suan)常用(yong)于(yu)設計此類安(an)全開關。

FITC是(shi)最(zui)廣(guang)(guang)泛使用的(de)(de)(de)熒(ying)光染(ran)料(liao)，具有熒(ying)光量子產率(lv)高、易(yi)受微環境變化影(ying)響而不會對(dui)偶聯抗(kang)(kang)體(ti)的(de)(de)(de)特異性(xing)產生(sheng)顯著(zhu)影(ying)響的(de)(de)(de)優(you)點。而且，抗(kang)(kang)FITC抗(kang)(kang)體(ti)的(de)(de)(de)基因(yin)序列(lie)已(yi)被(bei)廣(guang)(guang)泛研究，促進(jin)了FITC在(zai)CAR-T細胞安全開(kai)關(guan)設計(ji)中的(de)(de)(de)使用。葉(xie)酸是(shi)一(yi)種水溶性(xing)B族維生(sheng)素，正(zheng)常組織(zhi)(zhi)和(he)(he)腫瘤組織(zhi)(zhi)中FRα的(de)(de)(de)差異分布以及葉(xie)酸的(de)(de)(de)高親和(he)(he)力和(he)(he)穩定性(xing)使FRα和(he)(he)葉(xie)酸成為設計(ji)的(de)(de)(de)潛在(zai)目標安全開(kai)關(guan)。

利用雷帕霉素誘導FKBP12和FRB結合域的組裝來控制CAR-T細胞的激活

CAR-T細(xi)(xi)胞具(ju)有細(xi)(xi)胞外抗原識別域和(he)(he)細(xi)(xi)胞內信號域。設計基于(yu)小(xiao)分子開關(guan)的(de)另一(yi)種(zhong)策略是在(zai)小(xiao)分子藥(yao)物存(cun)在(zai)的(de)情況下拆分這兩(liang)(liang)種(zhong)結構并重新(xin)連接它們(men)。雷(lei)帕(pa)(pa)(pa)霉(mei)素(su)和(he)(he)雷(lei)帕(pa)(pa)(pa)霉(mei)素(su)類似物  （rapalogues）  可用作二(er)聚化化學誘導(dao)劑  （CID）  來(lai)(lai)組裝引入(ru)CAR結構的(de)結構域。雷(lei)帕(pa)(pa)(pa)霉(mei)素(su)同時占據兩(liang)(liang)種(zhong)蛋(dan)白(bai)質的(de)兩(liang)(liang)個不同的(de)疏水結合口(kou)袋：人FK506結合蛋(dan)白(bai)  （FKBP12）  和(he)(he)FKBP-雷(lei)帕(pa)(pa)(pa)霉(mei)素(su)相(xiang)關(guan)蛋(dan)白(bai)  （FRAP）  的(de)FKBP12-雷(lei)帕(pa)(pa)(pa)霉(mei)素(su)結合  （FRB）  域。因此，將FKBP12-雷(lei)帕(pa)(pa)(pa)霉(mei)素(su)-FRAP/FRB三(san)元復合物插(cha)入(ru)到CAR結構中可以構成(cheng)一(yi)個基于(yu)小(xiao)分子的(de)安全開關(guan)來(lai)(lai)控制CAR-T細(xi)(xi)胞活動。

在(zai)雷(lei)帕霉(mei)(mei)素(su)存在(zai)下，嵌合抗原(yuan)受體執行抗原(yuan)識別和信(xin)號(hao)(hao)傳導功能。在(zai)雷(lei)帕霉(mei)(mei)素(su)不存在(zai)的情況下，抗原(yuan)識別域(yu)(yu)與(yu)CAR結構的信(xin)號(hao)(hao)轉(zhuan)導域(yu)(yu)分(fen)離，使CAR-T細胞(bao)處于(yu)“關閉”狀。因此，雷(lei)帕霉(mei)(mei)素(su)可(ke)用于(yu)遠程調(diao)節(jie)CAR-T細胞(bao)的活動，以避免潛在(zai)的致(zhi)命毒性作用。

Rimiducid誘導Caspase-9二聚化并促進過度活化的CAR-T細胞凋亡  

當CAR 結構(gou)包含編碼自殺基因的融合蛋白時，Rimiducid（AP1903）和更昔洛韋等CID可以(yi)誘導(dao)CAR-T細胞凋亡(wang)。使用(yong)Rimiducid和誘導(dao)型caspase-9組成(cheng)安全(quan)開(kai)關，可以(yi)通(tong)過小(xiao)分子誘導(dao)的細胞凋亡(wang)迅速終止CAR-T細胞的治療活(huo)性。

PROTAC技術控制CAR的裂解和降解

當(dang)CAR識(shi)別并(bing)(bing)結合靶腫瘤細胞(bao)表面相關腫瘤抗原(yuan)，CAR-T細胞(bao)即保持激(ji)活狀(zhuang)態。因此，可設計一種安全開(kai)關，通過精確控(kong)制CAR的降(jiang)解來遠程和(he)可逆地調(diao)節CAR的表面呈現(xian)，以調(diao)節CAR-T細胞(bao)抗癌(ai)活性(xing)，并(bing)(bing)降(jiang)低潛在毒性(xing)。

目(mu)前(qian)，PROTAC是降(jiang)解(jie)(jie)細胞內特定蛋白(bai)質(zhi)的(de)(de)最有效(xiao)方法。CAR是一(yi)(yi)種人工合成(cheng)的(de)(de)蛋白(bai)質(zhi)，通(tong)過將蛋白(bai)降(jiang)解(jie)(jie)子(zi)  （degrons）  摻入(ru)CAR，一(yi)(yi)旦(dan)蛋白(bai)降(jiang)解(jie)(jie)子(zi)被蛋白(bai)水(shui)解(jie)(jie)酶識別，理(li)論上降(jiang)解(jie)(jie)整個CAR蛋白(bai)應該是可行的(de)(de)。目(mu)前(qian)，多種新型(xing)小分子(zi)已被用于控(kong)制CAR 的(de)(de)降(jiang)解(jie)(jie)  達沙替尼直接阻止(zhi)CAR-T細胞激活(huo)(huo)，現有藥(yao)物(wu)也可作為藥(yao)理(li)安(an)全(quan)(quan)開(kai)關(guan)，暫時滅活(huo)(huo)CAR-T細胞以控(kong)制其毒性。并且(qie)，停用安(an)全(quan)(quan)開(kai)關(guan)藥(yao)物(wu)后，抗腫瘤(liu)作用可恢復。

達沙(sha)替(ti)尼(ni)(ni)是一(yi)種針對BCR-ABL和SRC的(de)小分子多酪氨酸激酶(mei)抑制劑，通過抑制淋巴細胞(bao)特異(yi)性蛋白酪氨酸激酶(mei)（Lck）來抑制TCR介導的(de)信(xin)號(hao)轉導、細胞(bao)增(zeng)殖、細胞(bao)因子產(chan)生和體內(nei)T細胞(bao)反(fan)應。因此(ci)，達沙(sha)替(ti)尼(ni)(ni)可作(zuo)為一(yi)種潛在(zai)的(de)藥理學安全開關(guan)藥物。但達沙(sha)替(ti)尼(ni)(ni)并非(fei)專(zhuan)門(men)設計為小分子安全開關(guan)，將(jiang)其稱為CAR-T細胞(bao)的(de)小分子安全開關(guan)還存在(zai)爭議。

總結：小分子CAR-T開關任重道遠

目前對(dui)(dui)CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)療法(fa)(fa)的(de)(de)(de)(de)研(yan)究主要(yao)集(ji)中提高臨床(chuang)療效、減輕(qing)抗原(yuan)逃逸和(he)增強CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)特異(yi)性等(deng)方面(mian)。為了實現(xian)這些目標，在(zai)嵌合(he)抗原(yuan)受(shou)體構建體中引(yin)入了各種(zhong)修飾。目前，處于(yu)開(kai)發階段的(de)(de)(de)(de)第(di)四代CAR，可(ke)以(yi)傳遞細(xi)胞(bao)(bao)因(yin)子或趨化因(yin)子，以(yi)產(chan)生(sheng)對(dui)(dui)免(mian)疫抑(yi)制性腫(zhong)瘤微(wei)環境的(de)(de)(de)(de)抵(di)抗力。此外，正(zheng)在(zai)開(kai)發的(de)(de)(de)(de)雙靶(ba)點(dian)和(he)多靶(ba)點(dian)CAR可(ke)同(tong)時(shi)結合(he)兩種(zhong)或多種(zhong)腫(zhong)瘤抗原(yuan)，以(yi)提高對(dui)(dui)腫(zhong)瘤細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)特異(yi)性。 盡管CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)療法(fa)(fa)具(ju)有出(chu)色的(de)(de)(de)(de)臨床(chuang)表現(xian)，但當腫(zhong)瘤負(fu)荷不可(ke)預(yu)測且(qie)T細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)活性不受(shou)控制時(shi)，仍(reng)難以(yi)在(zai)不引(yin)起嚴重毒副(fu)作用的(de)(de)(de)(de)條件(jian)下達到最佳治療水(shui)平。所以(yi)提高CAR-T 細(xi)胞(bao)(bao)療法(fa)(fa)的(de)(de)(de)(de)安(an)全性仍(reng)是該療法(fa)(fa)未(wei)來改進的(de)(de)(de)(de)重要(yao)方向。 目前已有多種(zhong)小分子化合(he)物(wu)被(bei)報道(dao)可(ke)用于(yu)CAR-T開(kai)關設計(ji)，但尚(shang)處于(yu)早期研(yan)究階段，能(neng)否真(zhen)正(zheng)提高CAR-T療法(fa)(fa)安(an)全性還有待觀(guan)察。

 夸(kua)克(ke)醫藥隨時關(guan)注Car-T領域發展