2023-10-27
RDC（放射(she)性(xing)核素偶聯藥物(wu)）技術出現以及瑞士諾華成功(gong)推出Pluvicto等標志性(xing)新藥，治(zhi)療(liao)性(xing)核藥的(de)應用前(qian)景(jing)日益受到關注。人類探索超百年的(de)核藥賽道正迎來(lai)劇變。
根(gen)據核(he)(he)醫(yi)學市(shi)(shi)場(chang)預測數據，2013年至2026年，全球(qiu)治(zhi)療性核(he)(he)藥(yao)(yao)(yao)市(shi)(shi)場(chang)年復合增(zeng)長率將(jiang)達39.1%，遠高于同(tong)期(qi)(qi)診斷性核(he)(he)藥(yao)(yao)(yao)7.0%的(de)(de)增(zeng)速，成為未來核(he)(he)藥(yao)(yao)(yao)市(shi)(shi)場(chang)發展的(de)(de)重(zhong)要動力(li)。專(zhuan)注于放(fang)射治(zhi)療和核(he)(he)醫(yi)學的(de)(de)市(shi)(shi)場(chang)情報機(ji)構(gou)Medraysintell則預期(qi)(qi)，2030年全球(qiu)核(he)(he)藥(yao)(yao)(yao)市(shi)(shi)場(chang)將(jiang)達約300億(yi)美(mei)元，且診斷類核(he)(he)藥(yao)(yao)(yao)份額(e)將(jiang)逐步被(bei)包(bao)括(kuo)RDC在內(nei)的(de)(de)治(zhi)療性核(he)(he)藥(yao)(yao)(yao)所取(qu)代。
我(wo)國核醫學發展(zhan)一(yi)度(du)較為緩慢，隨著核藥頂層(ceng)設計出(chu)臺及配套支持政策陸續落地(di)，國內(nei)核藥產(chan)業有(you)望(wang)迎(ying)來黃金發展(zhan)期，RDC近年也已吸(xi)引多方資本入(ru)局。
從診(zhen)斷性核藥(yao)到治療性核藥(yao)
核(he)(he)醫學是(shi)指將具有放(fang)射(she)性的(de)特(te)(te)殊(shu)(shu)藥物(wu)臨床應用于診斷(duan)及治療(liao)的(de)學科，涵蓋從(cong)心腦血管、神經、骨骼的(de)顯像診斷(duan)，到甲狀腺(xian)疾病、腫(zhong)瘤的(de)靶向治療(liao)等領域。其中所涉及的(de)特(te)(te)殊(shu)(shu)藥物(wu)，即核(he)(he)藥，可(ke)(ke)以是(shi)具有放(fang)射(she)性的(de)無機化合物(wu)，也可(ke)(ke)以由放(fang)射(she)性核(he)(he)素搭(da)配靶向特(te)(te)定(ding)器官及組(zu)織(zhi)的(de)分子試劑組(zu)成。
人類對核藥的(de)(de)探索始于(yu)居里夫(fu)人對鐳的(de)(de)研究，1946年(nian)，生物(wu)物(wu)理學(xue)家(jia)約(yue)翰·勞什敏和他的(de)(de)團隊首(shou)次成功(gong)將放(fang)射性物(wu)質注入(ru)患(huan)者體(ti)內進行腫瘤(liu)治療(liao)，5年(nian)后，雅培推出(chu)了首(shou)款(kuan)商業放(fang)射性藥物(wu)I131人體(ti)血清蛋白（RISA），成為核藥被應用于(yu)醫療(liao)市場的(de)(de)標志性事件。
在此后較(jiao)長時間里，核(he)藥(yao)(yao)主要(yao)被(bei)應用于顯像(xiang)診(zhen)斷(duan)，治療性核(he)藥(yao)(yao)因(yin)受限于上游(you)核(he)素產能及(ji)較(jiao)為嚴格的(de)審(shen)批流程和(he)使用條件，在整(zheng)個核(he)藥(yao)(yao)市場占(zhan)比較(jiao)低。根(gen)據BBC Research 數據，截至2020年，全(quan)球核(he)藥(yao)(yao)市場規模約為93億美(mei)(mei)元，其中83.4%的(de)份額(e)為診(zhen)斷(duan)藥(yao)(yao)物，規模超過(guo)77億美(mei)(mei)元。
近年來隨著技(ji)術的(de)(de)(de)不斷發展，核(he)(he)(he)藥創新藥在腫瘤治(zhi)療領(ling)域的(de)(de)(de)優(you)(you)(you)勢(shi)日益凸顯(xian)。國內某生(sheng)物科(ke)技(ji)公司(si)相關人(ren)士對第一財(cai)經表示，審批流程正(zheng)不斷優(you)(you)(you)化(hua)，臨(lin)床應用范圍(wei)持(chi)續(xu)擴大，核(he)(he)(he)藥診療一體化(hua)持(chi)續(xu)推進，預計治(zhi)療性核(he)(he)(he)藥將(jiang)表現出更優(you)(you)(you)市場前(qian)景，尤其在腫瘤治(zhi)療領(ling)域具有巨大的(de)(de)(de)潛力。
RDC成治療(liao)性(xing)核(he)藥潛力方向
RDC被認為是(shi)目(mu)前核藥(yao)靶(ba)向治療領域最具潛力(li)的(de)(de)發(fa)(fa)展方向之一，其結構類似于ADC藥(yao)物，主要由靶(ba)向載體、連接子（linker）螯合劑和核素幾個部分組成。理論上講，ADC開發(fa)(fa)的(de)(de)靶(ba)點都(dou)可用(yong)于開發(fa)(fa)RDC，且相比ADC藥(yao)物，RDC還有不少(shao)獨有的(de)(de)優勢。
領先核素(su)藥(yao)創(chuang)(chuang)新企(qi)業博(bo)銳創(chuang)(chuang)合CEO胡江(jiang)濱對(dui)第一(yi)財經(jing)表示，與(yu)ADC藥(yao)物(wu)(wu)必須被細胞(bao)內吞才能發揮(hui)載(zai)藥(yao)毒性(xing)的(de)(de)(de)作用(yong)機制不同，RDC只需(xu)要(yao)保證能在目標細胞(bao)附近有一(yi)定的(de)(de)(de)滯留時間，達到一(yi)定劑量(liang)的(de)(de)(de)電離輻(fu)射就可以殺(sha)滅腫瘤細胞(bao)，因(yin)此靶向載(zai)體的(de)(de)(de)選擇范圍更(geng)為(wei)廣(guang)泛，小分子(zi)、多(duo)肽或者抗體藥(yao)物(wu)(wu)都可以成為(wei)RDC的(de)(de)(de)靶向載(zai)體。
現(xian)有RDC的靶向載體以多(duo)肽(tai)(tai)藥物(wu)為(wei)主，相比ADC通常使用的抗體藥物(wu)不僅具(ju)(ju)有更低的免疫原性(xing)，較小的分子量也(ye)更具(ju)(ju)進一步(bu)滲透(tou)到組織(zhi)中(zhong)(zhong)的潛力，癌(ai)癥患者“體內放療”成為(wei)可(ke)能。同時(shi)，多(duo)肽(tai)(tai)的半衰期較短，組織(zhi)中(zhong)(zhong)肽(tai)(tai)的積累(lei)量較低，可(ke)以最(zui)大限度降(jiang)低系統(tong)毒性(xing)風(feng)險，在藥物(wu)安(an)全性(xing)上具(ju)(ju)有更大優勢。
可視即(ji)可治是RDC藥(yao)(yao)物(wu)的(de)另一(yi)大優勢。上述生物(wu)科(ke)技(ji)公(gong)司(si)相關人士對第(di)一(yi)財經表示(shi)，通過搭載半(ban)衰期較短的(de)診斷類核素，RDC藥(yao)(yao)物(wu)可在極短時(shi)間內通過分子影像學(xue)得出(chu)原(yuan)位(wei)腫(zhong)瘤或繼(ji)發腫(zhong)瘤病灶(zao)的(de)醫學(xue)影像結果。更換治療類核素后，精準(zhun)(zhun)靶向腫(zhong)瘤病灶(zao)，實現精準(zhun)(zhun)治療的(de)目的(de)，方便(bian)醫生給患(huan)者精準(zhun)(zhun)用(yong)藥(yao)(yao)。
RDC技術(shu)的(de)出現使治療性(xing)核(he)藥(yao)(yao)的(de)發展(zhan)潛(qian)力逐漸被認(ren)可，拜耳、諾華等制(zhi)藥(yao)(yao)巨頭都(dou)已積極布(bu)局RDC賽道，諾華更是將核(he)素藥(yao)(yao)物作為其四大技術(shu)平臺之(zhi)一，成為目前在RDC領域布(bu)局最(zui)為廣(guang)泛的(de)制(zhi)藥(yao)(yao)公司。
資料(liao)顯示(shi)，2017至2018年，諾華(hua)斥資60億美元先后收購了法國創(chuang)新藥公司(si)AAA（Advanced Accelerator Applications）和美國生物制(zhi)藥公司(si)Endocyte，以此為基(ji)礎搭建(jian)并拓展了放射(she)性(xing)配體(ti)療(liao)法平臺。
諾(nuo)華Pluvicto有望晉(jin)級(ji)重磅新核(he)藥
諾(nuo)華(hua)在核藥領域(yu)的大手(shou)筆投入(ru)迅速獲(huo)得了回報。2018年(nian)，諾(nuo)華(hua)首款RDC藥物Lutathera獲(huo)得FDA批準上市，用于治(zhi)療SSTR陽(yang)性的胃腸胰神經內分(fen)泌腫瘤(liu)患者；2022年(nian)3月，諾(nuo)華(hua)再度(du)宣布Pluvicto獲(huo)得 FDA 批準，用于治(zhi)療PSMA陽(yang)性的、經治(zhi)療進展的去勢抵抗前列腺癌。目前兩(liang)款藥物已先后在多國(guo)獲(huo)批上市，在中(zhong)國(guo)的臨床(chuang)試驗(yan)也正在進行中(zhong)。
值得一提的是，Lutathera獲(huo)批適應癥為罕見病，上(shang)市后銷(xiao)售額依(yi)然迅速增長(chang)。截(jie)至2021年，Lutathera累(lei)計銷(xiao)售額已(yi)突破20億美元。
Pluvicto獲批的(de)適應癥前列腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)為僅(jin)次于乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)、肺(fei)癌(ai)(ai)(ai)和結(jie)直(zhi)腸癌(ai)(ai)(ai)的(de)全球(qiu)第四大癌(ai)(ai)(ai)癥。從臨(lin)(lin)床(chuang)數據來看， Pluvicto在治療(liao)晚期(qi)前列腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)方(fang)面展現出了非(fei)常好的(de)療(liao)效，目前二線治療(liao)的(de)III期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗也宣告成功，相關數據即(ji)將披(pi)露(lu)。諾華此(ci)前預計(ji)，Pluvicto的(de)銷售(shou)峰(feng)值(zhi)將超過20億美(mei)元(yuan)。
胡江濱表示(shi)，Pluvicto上市銷售時間尚短，已被市場普遍看好。如果諾華成功將該藥(yao)治療線序前(qian)置，其適用人群(qun)和市場份額(e)將進一(yi)步(bu)擴大(da)。未(wei)來隨著Pluvicto的(de)安全性和療效得到進一(yi)步(bu)驗證，很有(you)可(ke)能成為RDC領域(yu)的(de)標志(zhi)性藥(yao)物，獲(huo)得市場追(zhui)捧。
整體(ti)來看，Lutathera、Pluvicto的(de)(de)成功上(shang)市(shi)及(ji)其出(chu)色(se)的(de)(de)臨床數(shu)據已被(bei)視為近年來治(zhi)療性核(he)(he)藥(yao)發(fa)展的(de)(de)重要(yao)里(li)程(cheng)碑。上(shang)述(shu)生(sheng)物(wu)科(ke)技公司(si)相關人(ren)士表示，Lutathera和Pluvicto的(de)(de)成功上(shang)市(shi)是(shi)許多公司(si)重金布局RDC領(ling)(ling)域的(de)(de)重要(yao)原(yuan)因，目前治(zhi)療性核(he)(he)藥(yao)在腫瘤領(ling)(ling)域的(de)(de)成功案例不(bu)多，任何新(xin)(xin)腫瘤靶點、新(xin)(xin)探針(zhen)、新(xin)(xin)適(shi)應癥、新(xin)(xin)核(he)(he)素都可能是(shi)核(he)(he)藥(yao)行(xing)業的(de)(de)突(tu)破點。
港股(gu)創(chuang)新型藥(yao)企(qi)遠大(da)(da)醫藥(yao)（00512.HK）據悉是目前國(guo)內(nei)在RDC領(ling)域布局最多的企(qi)業。2018年(nian)，遠大(da)(da)醫藥(yao)聯合鼎暉投(tou)資斥資14億(yi)美元(yuan)(yuan)收(shou)購澳大(da)(da)利亞肝(gan)癌治(zhi)療公(gong)(gong)司(si)Sirtex；其(qi)后又以2500萬美元(yuan)(yuan)收(shou)購RDC生物技術公(gong)(gong)司(si)Telix 7.6%股(gu)權，以5.2億(yi)歐(ou)元(yuan)(yuan)與德國(guo)放射性藥(yao)物公(gong)(gong)司(si)ITM達成戰略合作。
我國核藥產業(ye)迎(ying)政策利好
我國(guo)此(ci)前(qian)對于民用核技(ji)術發展(zhan)的重視(shi)程度不足，加上核藥的特殊屬性(xing)帶(dai)來較高進入壁(bi)壘(lei)，國(guo)內(nei)核醫學發展(zhan)一度較為緩慢。
胡江濱(bin)表示，醫(yi)用同位素由(you)于用量少，衰變快，在存儲(chu)、運輸方(fang)面(mian)都(dou)有較高要求，此前較長時間我國(guo)缺少專項的監(jian)(jian)管政策(ce)，各(ge)級部門通常都(dou)以更為嚴(yan)格的核(he)電設施標準對醫(yi)用同位素進行監(jian)(jian)管，成為國(guo)內(nei)核(he)醫(yi)學發展緩慢的最主要原因(yin)。
2021年(nian)6月，國(guo)家原子能機構聯合(he)科技部等八(ba)部委聯合(he)發(fa)布了《醫(yi)(yi)用同位素(su)中長期(qi)發(fa)展規(gui)劃(2021-2035年(nian))》，這是我國(guo)首個針對核技術在(zai)醫(yi)(yi)療衛生應用領域發(fa)布的綱領性(xing)文件(jian)。《規(gui)劃》提出，2025年(nian)實(shi)現三級綜合(he)醫(yi)(yi)院(yuan)核醫(yi)(yi)學科全覆蓋，到2035年(nian)實(shi)現“一(yi)(yi)縣一(yi)(yi)科”。業內(nei)人士表(biao)示，“一(yi)(yi)縣一(yi)(yi)科”的建設(she)將極大提高核藥臨床需(xu)求，推動核藥市場規(gui)模走高。
胡江(jiang)濱認為，頂層設計對核醫(yi)(yi)學產業(ye)未來(lai)15年的(de)發展(zhan)給(gei)出了宏(hong)觀指引(yin)，在該文件框架下，NMPA、CDE也陸續發布了關于放(fang)射(she)性藥(yao)物的(de)技術性指南，進一步填(tian)補了監管空白。隨著衛健委對大(da)型核醫(yi)(yi)用(yong)設備的(de)部署(shu)要求(qiu)放(fang)寬，核醫(yi)(yi)學在醫(yi)(yi)院(yuan)的(de)滲透力度(du)將加大(da)；隨著終端使用(yong)者越(yue)來(lai)越(yue)多(duo)，核藥(yao)行業(ye)也將獲得(de)明顯的(de)牽引(yin)力。
“未來幾年(nian)(nian)國內(nei)核醫學將(jiang)(jiang)迎來較(jiao)好的發(fa)展(zhan)時(shi)期”，胡江(jiang)濱稱(cheng)，隨著實踐持續推進(jin)，行業發(fa)展(zhan)將(jiang)(jiang)進(jin)入問題(ti)暴露(lu)—>政策跟進(jin)—>問題(ti)改善(shan)的良性循(xun)環，考慮到創新藥(yao)研(yan)發(fa)周期及核素國產(chan)化(hua)所需要(yao)的時(shi)間(jian)，最快5年(nian)(nian)后，國內(nei)核藥(yao)行業將(jiang)(jiang)迎來爆發(fa)期，產(chan)業鏈有(you)望整體(ti)崛起。
Frost & Sullivan預測，2023年國內(nei)核藥(yao)行業(ye)市場規模預計可達78億元，2022-2027年CAGR預計達到21.4%。
核藥初(chu)創企業漸獲(huo)資(zi)本關注
中國(guo)核藥使用率遠低于(yu)海外成(cheng)熟市場。據悉，2017年，國(guo)內(nei)核藥人均支(zhi)出僅為3.2元，遠低于(yu)美國(guo)同(tong)期的56.5元，這意味著未來或有超10倍增長空間(jian)。
樂(le)觀市場(chang)前景疊(die)加核(he)(he)藥政策(ce)環境改善，國內(nei)核(he)(he)藥初創企業近年受到資本關注。
2021年以來，國內核藥(yao)(yao)行業融(rong)(rong)資(zi)(zi)事件超(chao)過20起。其中，輻(fu)聯醫藥(yao)(yao)在2022年半(ban)年內連(lian)獲(huo)兩輪(lun)融(rong)(rong)資(zi)(zi)，累計(ji)融(rong)(rong)資(zi)(zi)額超(chao)3億元；2022年9月(yue)，博銳創合宣布完(wan)成(cheng)由紅杉中國領(ling)投的近(jin)3億元人民(min)幣(bi)A輪(lun)融(rong)(rong)資(zi)(zi)。近(jin)日，先通醫藥(yao)(yao)宣布完(wan)成(cheng)超(chao)11億元人民(min)幣(bi)新(xin)一(yi)輪(lun)融(rong)(rong)資(zi)(zi)，成(cheng)為今年以來醫藥(yao)(yao)領(ling)域最大規(gui)模市場化融(rong)(rong)資(zi)(zi)。
資(zi)料顯示，先通醫(yi)藥(yao)于(yu)2014年獲得(de)(de)美國核藥(yao)公(gong)司Navidea所研(yan)發的受體靶(ba)向(xiang)放射性藥(yao)物Lymphoseek®在中(zhong)國的商業化權益，正(zheng)式切(qie)入創新核藥(yao)賽(sai)道。截至目前公(gong)司已(yi)在心血管(guan)、阿爾茨海默癥、腫瘤等領域布局了十數(shu)款靶(ba)向(xiang)治療(liao)和精準診斷放射性藥(yao)物，整體研(yan)究進度(du)靠前并獲得(de)(de)資(zi)本高度(du)關注(zhu)，公(gong)司已(yi)獲得(de)(de)五輪總額近20億元(yuan)的融資(zi)。
博銳(rui)創合專注于核素靶向(xiang)藥(yao)物(wu)的(de)(de)研(yan)(yan)發及臨(lin)床應用(yong)，目前在研(yan)(yan)管(guan)線7條，均為(wei)擁有全球(qiu)知識產(chan)權的(de)(de)候選藥(yao)物(wu)（1類(lei)(lei)新藥(yao)）。公司的(de)(de)研(yan)(yan)發管(guan)線包(bao)括多個(ge)FIC/BIC核素偶聯藥(yao)物(wu)及中子俘獲治(zhi)療藥(yao)物(wu)，涉(she)及多個(ge)不同適(shi)應癥(zheng)(zheng)包(bao)括頭頸部(bu)腫(zhong)瘤(liu)、腦部(bu)腫(zhong)瘤(liu)等的(de)(de)診斷(duan)與(yu)治(zhi)療產(chan)品。胡江濱(bin)介(jie)紹稱，公司首個(ge)腦部(bu)腫(zhong)瘤(liu)適(shi)應癥(zheng)(zheng)的(de)(de)診斷(duan)類(lei)(lei)核藥(yao)已分別向(xiang)NMPA和FDA遞交(jiao)了臨(lin)床試驗申請，未來數月內(nei)公司將迎來發展(zhan)至(zhi)今的(de)(de)首個(ge)重要節(jie)點。
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