2021-08-17
為(wei)(wei)鼓勵新(xin)藥創(chuang)制，嚴格審(shen)(shen)評審(shen)(shen)批，提高藥品(pin)質量，促進(jin)產業升(sheng)級(ji)。原CFDA于2016年3月發布了《化(hua)學藥品(pin)注冊(ce)分(fen)(fen)類改革工作方案》，對化(hua)學藥品(pin)注冊(ce)分(fen)(fen)類進(jin)行(xing)改革，重(zhong)新(xin)定(ding)義“新(xin)藥”，并將其進(jin)一步分(fen)(fen)為(wei)(wei)1類新(xin)藥（創(chuang)新(xin)藥）和2類新(xin)藥（改良型新(xin)藥）。
在開發新靶點越來越難、仿制藥競爭越來越大的情況下，對于無法承擔創新轉型的仿制藥企業，改良型新藥正在成為一個比較優勢的選擇。
一、改良型新藥研發流程和特點
改良(liang)型新藥(yao)(yao)是(shi)指在已知活性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)的基礎(chu)上(shang)，對其結(jie)構、劑(ji)型、處方工藝(yi)、給(gei)藥(yao)(yao)途(tu)徑(jing)、適應(ying)癥等進行優(you)化，且具有(you)明顯臨(lin)床優(you)勢，境內外均未上(shang)市(shi)的藥(yao)(yao)物(wu)，注冊分(fen)類(lei)為(wei)2類(lei)。 改良(liang)型新藥(yao)(yao)是(shi)對已知活性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)的上(shang)市(shi)藥(yao)(yao)品進行優(you)化，被改良(liang)藥(yao)(yao)品的結(jie)合靶點、作(zuo)用機制、藥(yao)(yao)效(xiao)學(xue)數據(ju)、藥(yao)(yao)動學(xue)數據(ju)、有(you)效(xiao)性(xing)(xing)證據(ju)和安(an)全(quan)性(xing)(xing)特征(zheng)均較(jiao)為(wei)明確。
因(yin)此，化藥改(gai)良新藥的臨(lin)床(chuang)研發可借(jie)鑒(jian)已上(shang)市藥品的臨(lin)床(chuang)開發經驗(yan)，立(li)足于明確的臨(lin)床(chuang)需求——如現有(you)已上(shang)市藥品療效待提高、毒性待改(gai)善或(huo)給藥方式待優(you)(you)(you)化等(deng)，進行優(you)(you)(you)化；開展必要的臨(lin)床(chuang)試驗(yan)，通常在(zai)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)中(zhong)對臨(lin)床(chuang)優(you)(you)(you)勢進行概念驗(yan)證，并最終確證。
二、 國內外制藥格局
國際制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)(yao)巨(ju)頭模式(shi)成熟，新(xin)型(xing)制(zhi)(zhi)劑平(ping)臺企(qi)業近年(nian)快速發(fa)展。龍(long)頭企(qi)業原研(yan)產品(pin)的(de)迭代從(cong)產品(pin)即(ji)將上(shang)市就(jiu)開(kai)始布局(ju)，從(cong)而延長公司專(zhuan)利藥(yao)(yao)(yao)的(de)生命周期(qi)。為了縮短研(yan)發(fa)周期(qi)，尋找最佳的(de)給藥(yao)(yao)(yao)途徑(jing)，專(zhuan)利藥(yao)(yao)(yao)企(qi)業通常采用“合(he)作(zuo)研(yan)發(fa)”的(de)模式(shi)，即(ji)與第(di)三類(lei)新(xin)型(xing)制(zhi)(zhi)劑技(ji)術(shu)型(xing)企(qi)業合(he)作(zuo)開(kai)發(fa)產品(pin)，例如Biovail、Nektar等(deng)，它們(men)擁有(you)領先的(de)技(ji)術(shu)水平(ping)，是(shi)專(zhuan)利藥(yao)(yao)(yao)企(qi)業理(li)想(xiang)的(de)合(he)作(zuo)伙伴。
涉(she)足(zu)2類新(xin)(xin)藥(yao)(yao)企業較(jiao)(jiao)少(shao)(shao)，規模(mo)(mo)型藥(yao)(yao)企與(yu)藥(yao)(yao)物釋放系統（DDS）平臺共求發展。國內2類新(xin)(xin)藥(yao)(yao)屬于起步階段，市場上涉(she)足(zu)企業較(jiao)(jiao)少(shao)(shao)且較(jiao)(jiao)為(wei)(wei)分散。與(yu)美國類似，我國2類新(xin)(xin)藥(yao)(yao)企業也(ye)可(ke)分為(wei)(wei)兩類：一類為(wei)(wei)具有(you)一定規模(mo)(mo)的(de)創新(xin)(xin)藥(yao)(yao)企業，以綠(lv)葉、科(ke)(ke)倫為(wei)(wei)代(dai)(dai)表(biao)；另一類為(wei)(wei)新(xin)(xin)型藥(yao)(yao)物DDS平臺公司，以越洋醫藥(yao)(yao)、科(ke)(ke)信(xin)必成等企業為(wei)(wei)代(dai)(dai)表(biao)。
三、國內外改良型新藥獲批概況
1、國內改良型(xing)(xing)新(xin)藥發(fa)展(zhan)進(jin)程加快(kuai)截至2021年3月底，CDE一(yi)共公布了787個2類(lei)化學(xue)藥改良型(xing)(xing)新(xin)藥受理號(hao)，其(qi)中2.4類(lei)（新(xin)適應(ying)癥）受理號(hao)最多，占比達(da)到(dao)近60%，其(qi)次是2.2類(lei)（新(xin)劑(ji)型(xing)(xing)），2.1類(lei)（改晶型(xing)(xing)）和2.3類(lei)（新(xin)復方(fang)制劑(ji)）最少。
改(gai)良(liang)型新(xin)藥(yao)與仿制(zhi)(zhi)藥(yao)相比，無論是結(jie)構改(gai)良(liang)、劑(ji)型改(gai)良(liang)、新(xin)復方制(zhi)(zhi)劑(ji)或(huo)者(zhe)新(xin)適應癥，都有一定技術(shu)或(huo)專利壁壘，但是改(gai)良(liang)型新(xin)藥(yao)相較仿制(zhi)(zhi)藥(yao)有3~4年的監(jian)測期，生命周期明顯拉長，回報率也顯著提升，因(yin)此(ci)近幾年國內發展進(jin)程逐步加快(kuai)。
2、國(guo)外505b（2）申(shen)請獲(huo)批(pi)(pi)產品(pin)數量不斷攀升近10年(nian)美國(guo)通過505(b)(2)申(shen)請獲(huo)批(pi)(pi)的(de)(de)產品(pin)快(kuai)速(su)增加，2017年(nian)環比增長40%，2019年(nian)申(shen)請獲(huo)批(pi)(pi)的(de)(de)產品(pin)達(da)64個(ge)。505b(2)途(tu)徑(jing)申(shen)報的(de)(de)新藥漸(jian)成(cheng)研發主力，改良型新藥已成(cheng)新藥研發大(da)勢。
四、熱門的新型制劑平臺分類
釋(shi)藥(yao)系統的創(chuang)新實(shi)際上離不開(kai)制(zhi)劑(ji)技術、藥(yao)用輔料、給藥(yao)裝置、制(zhi)劑(ji)設(she)備、檢測設(she)備和包裝材料的創(chuang)新，涉及多(duo)學科，我(wo)國除了(le)一(yi)些(xie)追蹤式(shi)創(chuang)新外(wai)(wai)(例如冷凍干燥型(xing)口崩片)，在制(zhi)劑(ji)技術創(chuang)新方(fang)面總體上相比國外(wai)(wai)水平存在較大的差(cha)距。
基于我(wo)國(guo)與國(guo)際藥(yao)劑研(yan)發水平的(de)差距，近些年我(wo)國(guo)重(zhong)點(dian)加強了對(dui)滲透泵、微孔膜、長(chang)效緩(huan)釋(shi)(shi)、靶向(xiang)、定(ding)時脈(mo)沖等國(guo)際先進劑型及相關(guan)輔料研(yan)究。1995年我(wo)國(guo)藥(yao)物制(zhi)劑國(guo)家工程研(yan)究中心(xin)創建，率(lv)先在(zai)國(guo)內建立了多(duo)個新型制(zhi)劑技術(shu)平臺，例如(ru)激光打孔滲透泵控釋(shi)(shi)片、緩(huan)釋(shi)(shi)微粒、緩(huan)釋(shi)(shi)混(hun)懸劑、生物黏附制(zhi)劑、經皮給藥(yao)制(zhi)劑、長(chang)效注射微球(qiu)、注射用脂質體等技術(shu)平臺，并設計制(zhi)造了相應的(de)設備和生產線(xian)。
五、中國改良型新藥的特點和問題
1、改劑型、新適應(ying)癥成為(wei)主(zhu)流
2.2 類改良型新(xin)藥(yao)主要針對新(xin)劑型、新(xin)工藝等(deng)改進(jin)，不改變(bian)藥(yao)物的(de)藥(yao)理活性(xing)，主要通(tong)(tong)過(guo)(guo)劑型的(de)優(you)勢體現(xian)產品的(de)臨床優(you)勢，因此相對較為簡單，且具有很(hen)明確的(de)研發目(mu)標(biao)。同時因為活性(xing)成分未改變(bian)，很(hen)多改進(jin)不需要做大型臨床驗證，只需要通(tong)(tong)過(guo)(guo) BE 試驗證明其藥(yao)動學(xue)一致即可。在成本方面要小得多，這也符(fu)合我國(guo)目(mu)前企(qi)業的(de)特(te)點(dian)，所以申報數量呈逐年增(zeng)多的(de)趨勢。
2.4 類改良型新藥是新適應癥的(de)申報(bao)(bao)，國外申報(bao)(bao)數(shu)量較(jiao)多，就(jiu)目前申報(bao)(bao)的(de)藥品種(zhong)類來(lai)分析，主要集中在腫瘤(liu)(liu)這(zhe)一塊，進口注冊(ce)基本上(shang)被輝瑞、禮來(lai)、諾(nuo)華(hua)、阿斯利康、勃林格殷格翰等這(zhe)些跨國大(da)公司占據。這(zhe)主要是因為新出(chu)的(de)抗腫瘤(liu)(liu)藥物(wu)的(de)適應癥只會(hui)有(you)條件(jian)批準某一種(zhong)腫瘤(liu)(liu)，隨(sui)著(zhu)研究的(de)更加深入和治療(liao)時間越來(lai)越長后，發現對其他腫瘤(liu)(liu)也有(you)效，又(you)會(hui)再次申報(bao)(bao)，故(gu)出(chu)現這(zhe)樣(yang)(yang)的(de)局面，國內的(de)情況也是一樣(yang)(yang)的(de)。
2、2.1 類和 2.3 類研發熱度較低(di)
總覽(lan)國內改(gai)良型(xing)申報數據發(fa)(fa)(fa)現(xian)，2.1 類(lei)(lei)和 2.3 類(lei)(lei)改(gai)良型(xing)新(xin)藥申報較少，主要是由于目前國內的(de)藥企普遍偏小，研發(fa)(fa)(fa)實力(li)不強，只有(you)極(ji)少數藥企具(ju)有(you)開發(fa)(fa)(fa)這類(lei)(lei)新(xin)藥的(de)能力(li)，其次這兩類(lei)(lei)新(xin)藥必然(ran)會做大(da)型(xing)臨床研究以證(zheng)明其療效(xiao)，研發(fa)(fa)(fa)時(shi)間長、風險相(xiang)對較大(da)
六、國內外代表性企業和技術平臺
1、國(guo)(guo)外費森尤斯集團(tuan)是(shi)一家提供透(tou)析、輸液和臨(lin)床營(ying)(ying)養治(zhi)療(liao)產品，醫院與家庭醫療(liao)護理(li)以及配套服務的醫療(liao)公(gong)司，集團(tuan)總部(bu)位于德國(guo)(guo)巴登(deng)洪堡。業務包括(kuo)五(wu)大分(fen)支，分(fen)別(bie)是(shi)Fresenius Medical Care（透(tou)析設備和產品）、Fresenius Kabi（輸液治(zhi)療(liao)和臨(lin)床營(ying)(ying)養）、Fresenius Helios（醫院集團(tuan)）、Fresenius Vamed（全球醫療(liao)保健項目設計、建(jian)設與運(yun)營(ying)(ying)管(guan)理(li)）、Fresenius Biotech（基因治(zhi)療(liao)、移植(zhi)和再生藥物研發）。
費森尤(you)斯醫療是透析產品和透析服務方(fang)面的優(you)秀企業，也(ye)是一家為重(zhong)癥和慢性病患者提供臨床營養和液體治療的跨國公司。所(suo)從事的領域，歐洲市場居(ju)首位，在(zai)亞太和拉丁美洲市場也(ye)有重(zhong)要位置(zhi)。
近(jin)年，費(fei)森尤斯(si)獲批的505(b)(2)均為注(zhu)射劑，品(pin)種包括甲(jia)硫新斯(si)的明注(zhu)射液(ye)、阿加(jia)曲班注(zhu)射液(ye)、鹽酸莫西沙星注(zhu)射液(ye)、注(zhu)射用鹽酸高(gao)血糖(tang)(tang)素(su)、對(dui)乙酰氨基酚注(zhu)射液(ye)、注(zhu)射用硼替佐米、注(zhu)射用醋酸卡泊芬凈、注(zhu)射用替加(jia)環素(su)、鹽酸帕洛諾(nuo)司瓊注(zhu)射液(ye)、葡萄糖(tang)(tang)酸鈣(gai)注(zhu)射液(ye)、氟維(wei)司群注(zhu)射液(ye)等(deng)。
2、國內
綠葉制藥(yao)(yao)集(ji)團(tuan)有限公司(si)是一家以研(yan)(yan)發(fa)為基(ji)礎(chu)的(de)(de)(de)新型制藥(yao)(yao)企業，通過幾個關鍵并(bing)(bing)購，目前(qian)形成(cheng)了腫瘤、心血(xue)管及(ji)消(xiao)化(hua)代(dai)謝藥(yao)(yao)物(wu)(wu)三大業務板塊，并(bing)(bing)擁有5個研(yan)(yan)發(fa)平臺(tai)、4項核心技(ji)(ji)術。其長效(xiao)(xiao)及(ji)緩釋技(ji)(ji)術平臺(tai)，可(ke)以針對(dui)臨床需(xu)求制定藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)釋放速度和周(zhou)(zhou)期，減低給藥(yao)(yao)頻(pin)率，均勻(yun)釋放藥(yao)(yao)物(wu)(wu)，提高療效(xiao)(xiao)，降低副(fu)作用，其特有的(de)(de)(de)微(wei)(wei)球技(ji)(ji)術可(ke)以使(shi)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)以溶解或(huo)分散(san)的(de)(de)(de)形式包(bao)埋(mai)于生物(wu)(wu)可(ke)降解聚合(he)物(wu)(wu)基(ji)質(zhi)微(wei)(wei)粒(li)中，透過皮下或(huo)肌肉(rou)注射(she)實現2周(zhou)(zhou)、4周(zhou)(zhou)、8周(zhou)(zhou)或(huo)更長時(shi)間的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)釋放，保持長效(xiao)(xiao)、穩定的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)濃(nong)度，充分提高療效(xiao)(xiao)，降低副(fu)作用，打破了歐美等發(fa)達(da)國家對(dui)此技(ji)(ji)術的(de)(de)(de)壟斷。
海外布局：綠葉制(zhi)藥是(shi)最早在國(guo)(guo)際市場進行(xing)臨床試驗的中國(guo)(guo)制(zhi)藥公司(si)之一。目前在中樞神(shen)經系統領域，公司(si)已有4個創新制(zhi)劑(ji)在美(mei)國(guo)(guo)、歐洲、日本等地區開展注冊及臨床研究，并取得突破性進展。
國內(nei)布局：綠葉(xie)制(zhi)藥在(zai)國內(nei)擁有9個(ge)處于不同開發階段的主要改(gai)良型新藥在(zai)研產品，包括3個(ge)抗腫瘤(liu)藥物、6個(ge)中樞神(shen)經系統(tong)藥物。
夸克醫藥時刻關注改良新藥趨勢
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