2022-11-17
我們的所有細胞在正常生理狀態或(huo)受到外界(jie)刺激(ji)下，都可以分泌一類(lei)具有膜結構(gou)的囊(nang)泡(pao)，被稱為細胞外囊(nang)泡(pao)。
細胞(bao)外(wai)囊泡(pao)是由多種哺乳動物(wu)(wu)細胞(bao)主動釋放的(de)納米級胞(bao)外(wai)小泡(pao)，根據其(qi)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)起源(yuan)、大(da)小、生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)物(wu)(wu)理特性可分為(wei)外(wai)泌體、微囊泡(pao)及(ji)凋(diao)亡小體。在我(wo)們的(de)臨床研(yan)究中主要(yao)關注的(de)是外(wai)泌體。
圖(tu)1：外泌(mi)體(ti)結構示(shi)意圖(tu)
與其它幾類細(xi)胞外囊泡相(xiang)比，外泌體(ti)的(de)結構更加穩定，可以包(bao)裹(guo)的(de)內(nei)容(rong)物(wu)(wu)也(ye)更加豐富，使外泌體(ti)成(cheng)為優異的(de)藥(yao)物(wu)(wu)遞送(song)載體(ti)，且豐富的(de)內(nei)含(han)物(wu)(wu)使之具有(you)診斷潛力。外泌體(ti)可以在相(xiang)鄰和(he)遠端細(xi)胞之間傳(chuan)遞蛋白(bai)質和(he)遺傳(chuan)信息，遞送(song)多種類型的(de)分子（包(bao)括(kuo)核(he)酸）。此外，外泌體(ti)具有(you)穿過細(xi)胞膜、不易引起免疫反應特點，這也(ye)使其在基因(yin)、抗腫瘤(liu)等藥(yao)物(wu)(wu)的(de)體(ti)內(nei)運送(song)方面具有(you)獨特優勢。
外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)在人體(ti)的腦(nao)脊液(ye)，唾液(ye)，血液(ye)，乳(ru)液(ye)等(deng)體(ti)液(ye)中均有分布，此外(wai)(wai)，腫瘤(liu)組(zu)織(zhi)，神(shen)經元，干細胞(bao)等(deng)在體(ti)外(wai)(wai)培養的細胞(bao)均會(hui)分泌(mi)大(da)量的外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)。外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)本身具有高度異(yi)質性(xing)，且(qie)其異(yi)質性(xing)根據其大(da)小、含量(載(zai)物)、對(dui)受體(ti)細胞(bao)的功(gong)能(neng)(neng)影(ying)響以及(ji)細胞(bao)來源(yuan)會(hui)出(chu)現差異(yi)，具備不(bu)同的功(gong)能(neng)(neng)，研究(jiu)證實，外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)具備調節基(ji)因轉(zhuan)錄翻(fan)譯、細胞(bao)增(zeng)殖與凋亡、轉(zhuan)移(yi)與侵襲(xi)、血管生成(cheng)、免疫應答、細胞(bao)分化、代(dai)謝調控等(deng)功(gong)能(neng)(neng)。此外(wai)(wai)，隨著外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)在臨床方面優勢的顯(xian)現，其發(fa)展正處于高速(su)發(fa)展的階段，無論(lun)是(shi)國內(nei)還是(shi)國外(wai)(wai)，對(dui)于外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)的研究(jiu)都(dou)在逐步增(zeng)多。
外泌體的發展歷程
1983年，Eberhard G.Trams于綿羊網織紅細胞中發現一(yi)種有膜(mo)結(jie)構的小囊(nang)泡（外泌體）；
1987年，Johnstone將其命名為"Exosome"（外(wai)泌體）；
1996年，GRaposo發(fa)現類似于B淋巴細(xi)胞(bao)能(neng)分泌(mi)抗原(yuan)提(ti)呈外(wai)泌(mi)體，這種(zhong)外(wai)泌(mi)體攜帶MHC-I類分子、共刺(ci)激(ji)因(yin)子和粘(zhan)附因(yin)子。研(yan)究表(biao)明這種(zhong)B細(xi)胞(bao)來源的外(wai)泌(mi)體可以(yi)直(zhi)接(jie)刺(ci)激(ji)效應(ying)CD4+細(xi)胞(bao)的抗腫瘤反(fan)應(ying)。
1998年，LZitvogel等(deng)發現樹突細胞(DO cell)也能(neng)產(chan)生有抗原提呈能(neng)力的(de)外(wai)泌(mi)體，而(er)且外(wai)泌(mi)體含有功能(neng)性的(de)MHC-I類(lei)和(he)I類(lei)分(fen)子，還(huan)有共刺激因子。這種(zhong)外(wai)泌(mi)體啟動(dong)了(le)特異性的(de)CTL殺傷作用，促進(jin)了(le)T細胞依賴的(de)抗腫瘤效應。
2007年(nian)，HValadi等發現，細(xi)(xi)(xi)胞(bao)之間可(ke)以通(tong)過(guo)外(wai)泌(mi)體(ti)(ti)中的RNA來交換遺傳(chuan)物質。這意味(wei)著細(xi)(xi)(xi)胞(bao)可(ke)以通(tong)過(guo)外(wai)泌(mi)體(ti)(ti)影響另(ling)(ling)外(wai)一(yi)個(ge)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)，甚至可(ke)以把自己的基(ji)因強加(jia)給另(ling)(ling)外(wai)一(yi)個(ge)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)。研究人員逐(zhu)漸對(dui)小小的外(wai)泌(mi)體(ti)(ti)產生(sheng)了極大的好奇。他們(men)發現，腫瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的外(wai)泌(mi)體(ti)(ti)與正常細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的外(wai)泌(mi)體(ti)(ti)之間存在(zai)差異，腫瘤(liu)的外(wai)泌(mi)體(ti)(ti)會促進(jin)腫瘤(liu)的生(sheng)長和(he)轉移(yi)，腫瘤(liu)周(zhou)圍組織細(xi)(xi)(xi)胞(bao)分泌(mi)的外(wai)泌(mi)體(ti)(ti)具備殺(sha)傷腫瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的能(neng)力。
2013年(nian)，諾(nuo)貝爾生理或醫(yi)學(xue)獎頒給了美國(guo)(guo)科學(xue)家JamesERothman和RandyV V.Schekman，德國(guo)(guo)科學(xue)家ThomasCSüdhof，以表彰他們發現細(xi)胞(bao)內部囊(nang)泡(外泌體等)運輸(shu)調控機制(zhi)。使(shi)外泌體的(de)研(yan)究達到全新的(de)高度(du)。
2015年，JHuan等人證實(shi)了急性髓(sui)細胞(bao)白血(xue)病(bing)的外泌體在白血(xue)病(bing)的骨髓(sui)微(wei)環境中(zhong)具有抑制(zhi)造(zao)血(xue)干細胞(bao)的功能。
2015年，WANGY等人(ren)發(fa)現誘導多能干(gan)細胞(bao)的外泌體可以在心肌細胞(bao)受到急性心肌缺(que)血影響時，給心肌細胞(bao)傳送(song)保護信(xin)號。
2015年6月24日(ri)，德克薩(sa)斯大(da)學(xue)MD安(an)德森(sen)癌(ai)癥中心(xin)的(de)一(yi)項研究在(zai)(zai)《Nature》雜(za)志上發(fa)布，研究發(fa)現存在(zai)(zai)于(yu)癌(ai)癥外泌(mi)體(exosomesF的(de)olvpican-1(GPC1)基(ji)因編碼蛋白，或許可以(yi)作為(wei)一(yi)種(zhong)潛在(zai)(zai)非侵入性診斷和篩查工具(ju)的(de)組成(cheng)部分(fen)，用(yong)來檢測有可能尚處(chu)于(yu)適合手(shou)術治療階段(duan)的(de)早期胰(yi)腺癌(ai)。研究發(fa)現，在(zai)(zai)胰(yi)腺癌(ai)小鼠模型(xing)還未顯示出(chu)MRI可以(yi)檢測到的(de)胰(yi)腺疾病跡象(xiang)之時，GPC1+crExos就(jiu)檢測到了(le)胰(yi)腺癌(ai)的(de)可能性。相比(bi)常(chang)用(yong)的(de)CA19-9生物(wu)標志物(wu)，GPC1+crExos似乎是(shi)一(yi)種(zhong)更可靠的(de)篩查工具(ju)。
2016年1月21日(ri)，世(shi)界首(shou)款由Exosome Diagnostics公(gong)司(si)研發生(sheng)產的(de)(de)癌(ai)癥診(zhen)斷產品 ExoDxLung通(tong)過FDA認證。該檢(jian)(jian)測(ce)試劑盒是通(tong)過分析血液中的(de)(de)外泌體RNA(exoRNA)可(ke)(ke)(ke)以靈敏、準(zhun)確、實時檢(jian)(jian)測(ce)非小(xiao)細(xi)胞(bao)(bao)肺(fei)(fei)癌(ai)患者的(de)(de)EML4-ALK突變。ExoDxLung檢(jian)(jian)測(ce)非小(xiao)細(xi)胞(bao)(bao)肺(fei)(fei)癌(ai)的(de)(de)靈敏度可(ke)(ke)(ke)達88%，Exosome Diagnostics表(biao)示(shi)其(qi)特異性高達100%，可(ke)(ke)(ke)以用于幫(bang)助(zhu)醫生(sheng)確定(ding)哪些非小(xiao)細(xi)胞(bao)(bao)肺(fei)(fei)癌(ai)患者可(ke)(ke)(ke)用ALK抑制(zhi)劑靶向治療，尤其(qi)是對那些不能或(huo)者不愿進行組織(zhi)活(huo)檢(jian)(jian)的(de)(de)病人。
就外(wai)泌(mi)體(ti)的(de)(de)研(yan)究方向(xiang)(xiang)而(er)言，干(gan)細胞、免疫、 microRNA、靶向(xiang)(xiang)給藥、癌癥的(de)(de)診斷及治療(liao)等(deng)都(dou)是熱門研(yan)究領域。目前，已有越(yue)來越(yue)多的(de)(de)學者開始關注外(wai)泌(mi)體(ti)在腫瘤發(fa)生(sheng)和(he)發(fa)展中(zhong)的(de)(de)作用及其(qi)機制。
外泌體發展現狀
1、外泌體研發情況
目前學術界、工(gong)業界對于(yu)外泌體(ti)的(de)研究(jiu)研發(fa)方(fang)向主(zhu)要聚焦在疾病早期診斷的(de)標志物(wu)、疾病治(zhi)療藥物(wu)、外泌體(ti)的(de)抑(yi)制、以及藥物(wu)遞送(song)載體(ti)四大方(fang)面。目前研究(jiu)較(jiao)多的(de)主(zhu)要集中在來源(yuan)于(yu)多能干細胞和腫瘤細胞的(de)外泌體(ti)上。
①外泌體在間充質干細胞（MSCs）領(ling)域研(yan)究(jiu)進(jin)展
世界抗衰老(lao)臨床醫學(xue)(xue)的先驅、美國抗衰老(lao)醫學(xue)(xue)研(yan)究會主席Ronald Klatz博士稱：“外(wai)泌(mi)(mi)(mi)(mi)體(ti)(ti)是干(gan)(gan)(gan)細胞技術(shu)的下(xia)一(yi)個發展方向(xiang)”。而(er)干(gan)(gan)(gan)細胞外(wai)泌(mi)(mi)(mi)(mi)體(ti)(ti)的進(jin)步也是得益于(yu)干(gan)(gan)(gan)細胞技術(shu)的發展。另外(wai)，MSCs來源的外(wai)泌(mi)(mi)(mi)(mi)體(ti)(ti)具(ju)有(you)與母細胞相似的生(sheng)物學(xue)(xue)功能，但與MSCs相比(bi)具(ju)有(you)以下(xia)優勢：(1)外(wai)泌(mi)(mi)(mi)(mi)體(ti)(ti)穩定(ding)，可(ke)(ke)長期保存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)-80℃環境中，內(nei)容物不(bu)易降解；(2)外(wai)泌(mi)(mi)(mi)(mi)體(ti)(ti)更安(an)全(quan)，不(bu)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)異倍(bei)體(ti)(ti)的可(ke)(ke)能性；(3)外(wai)泌(mi)(mi)(mi)(mi)體(ti)(ti)可(ke)(ke)以跨膜轉(zhuan)運，直接(jie)靶(ba)向(xiang)作用于(yu)病(bing)變(bian)部位；(4)“無細胞”治療，降低了(le)免疫(yi)排斥的風險，致瘤(liu)性降低，解決了(le)MSCs在(zai)(zai)體(ti)(ti)內(nei)存(cun)(cun)(cun)活率低的問(wen)題。
例如，心血(xue)管(guan)(guan)疾病是導(dao)致人類死亡的主要原因之一，而間充(chong)質干細胞(bao)釋(shi)放(fang)的外泌(mi)體（MSCs旁分泌(mi)的集合體，EVs）作(zuo)用于心臟和(he)血(xue)管(guan)(guan)，可以發揮抗凋亡、抗炎和(he)抗纖維化(hua)、抑制(zhi)氧化(hua)應激(ji)、增強血(xue)管(guan)(guan)生成(cheng)等作(zuo)用，是MSCs移植(zhi)治療(liao)關(guan)鍵(jian)的作(zuo)用機制(zhi)。外泌(mi)體在癌癥、心血(xue)管(guan)(guan)疾病、結核病和(he)中樞神經系(xi)統等疾病的診(zhen)斷(duan)、治療(liao)均已顯示出良好的效果。
所列局限性(xing)尚未有足夠研究正(zheng)式明(ming)確，但(dan)考慮到間(jian)充(chong)質干細胞在(zai)(zai)研究中(zhong)所潛在(zai)(zai)的(de)問題(ti)，由其衍生的(de)外泌體應(ying)用(yong)是否(fou)也會(hui)在(zai)(zai)將(jiang)來的(de)研究中(zhong)顯示潛在(zai)(zai)局限性(xing)，尚需研究證明(ming)。
②外(wai)泌(mi)體在腫瘤領域(yu)中研究進(jin)展
有研究發(fa)(fa)現(xian)，MSCs發(fa)(fa)揮作用主(zhu)要是由于其旁分(fen)泌(mi)(mi)(mi)(mi)機(ji)制(zhi)(zhi)，而外(wai)泌(mi)(mi)(mi)(mi)體(ti)作為(wei)旁分(fen)泌(mi)(mi)(mi)(mi)機(ji)制(zhi)(zhi)的(de)重要因(yin)子(zi)在腫(zhong)瘤(liu)發(fa)(fa)生(sheng)發(fa)(fa)展及治療方面受(shou)到(dao)越(yue)來(lai)越(yue)多的(de)關注。外(wai)泌(mi)(mi)(mi)(mi)體(ti)在腫(zhong)瘤(liu)免(mian)疫(yi)(yi)中起(qi)著(zhu)雙刃劍的(de)作用，在腫(zhong)瘤(liu)微環境(jing)中，外(wai)泌(mi)(mi)(mi)(mi)體(ti)能夠在腫(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)胞(bao)、免(mian)疫(yi)(yi)細(xi)(xi)胞(bao)和(he)其他細(xi)(xi)胞(bao)之間傳遞生(sheng)物活(huo)性分(fen)子(zi)，幫助癌細(xi)(xi)胞(bao)逃避免(mian)疫(yi)(yi)監視誘導免(mian)疫(yi)(yi)耐受(shou)，同(tong)時，來(lai)自免(mian)疫(yi)(yi)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)外(wai)泌(mi)(mi)(mi)(mi)體(ti)能夠發(fa)(fa)揮抑制(zhi)(zhi)腫(zhong)瘤(liu)生(sheng)長、增殖和(he)轉移的(de)作用。
目(mu)前(qian)，外泌(mi)體(ti)在癌癥(zheng)中主(zhu)要用(yong)于(yu)腫瘤(liu)疫(yi)苗和藥(yao)物載(zai)(zai)體(ti)。外泌(mi)體(ti)生(sheng)物相容性好，更低(di)的(de)免疫(yi)原性；幾乎無毒性；納(na)(na)米尺寸和柔韌(ren)性使它們能夠跨越主(zhu)要的(de)生(sheng)物屏(ping)(ping)障，例如血腦屏(ping)(ping)障、胎盤屏(ping)(ping)障等，實現復雜(za)系(xi)統部(bu)位的(de)遞藥(yao)，是安全而穩定的(de)內(nei)源性納(na)(na)米載(zai)(zai)體(ti)。
圖2：MSCs-Exo 潛在局限性
臨床(chuang)上用(yong)(yong)于體(ti)內遞送的(de)(de)mRNA載(zai)體(ti)主(zhu)要是(shi)脂質(zhi)納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)顆粒，但(dan)由于其(qi)封(feng)裝過程(cheng)耗(hao)時(shi)、復雜，不適合個性(xing)(xing)化(hua)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)疫苗(miao)的(de)(de)定(ding)制(zhi)生產。因(yin)此，迫切需要一種(zhong)(zhong)能夠快速展示mRNA抗(kang)原并具有先天(tian)免(mian)疫刺(ci)激(ji)功(gong)能的(de)(de)新型納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)載(zai)體(ti)，以(yi)進一步開發基于mRNA的(de)(de)個性(xing)(xing)化(hua)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)疫苗(miao)。國(guo)家納(na)(na)米(mi)(mi)(mi)科學中心聶廣軍團(tuan)隊使用(yong)(yong)細菌來源的(de)(de)外(wai)泌體(ti)（OMVs）作(zuo)為mRNA遞送平(ping)臺，并通過基因(yin)工程(cheng)對(dui)其(qi)進行表(biao)面修飾（OMV-LL），試驗(yan)結果表(biao)明OMV-LL-mRNA不但(dan)能夠顯著抑制(zhi)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)進展，而(er)且可(ke)(ke)以(yi)誘導長期(qi)免(mian)疫記憶(yi)。這種(zhong)(zhong)外(wai)泌體(ti)載(zai)體(ti)不同于LNP，可(ke)(ke)用(yong)(yong)于個性(xing)(xing)化(hua)mRNA腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)疫苗(miao)開發，有望在mRNA疫苗(miao)中得到廣泛應(ying)用(yong)(yong)。
③外(wai)泌體作為生物標(biao)志物
隨(sui)著外(wai)(wai)(wai)(wai)泌體(ti)(ti)研(yan)究的(de)(de)深入，許多研(yan)究表明，外(wai)(wai)(wai)(wai)泌體(ti)(ti)可(ke)作為(wei)疾(ji)病(bing)早期診(zhen)斷(duan)的(de)(de)生物標志物。首先(xian)，外(wai)(wai)(wai)(wai)泌體(ti)(ti)廣泛分布于(yu)體(ti)(ti)液(ye)中，如血液(ye)、尿液(ye)、精(jing)液(ye)、羊水(shui)和(he)唾液(ye)，因此很容易分離。其次，如上(shang)所(suo)述，不(bu)同衍生的(de)(de)外(wai)(wai)(wai)(wai)泌體(ti)(ti)在組成上(shang)有所(suo)不(bu)同，表達特定的(de)(de)miRNA、mRNA 和(he)蛋(dan)白質。這些成分的(de)(de)異常變(bian)化可(ke)以(yi)用(yong)來診(zhen)斷(duan)疾(ji)病(bing)和(he)預測(ce)患者的(de)(de)預后(hou)。例如，可(ke)以(yi)在前列腺(xian)癌患者的(de)(de)尿外(wai)(wai)(wai)(wai)泌體(ti)(ti)中檢測(ce)到 PCA3 mRNA 和(he) TMPRSS2:ERG 融(rong)合轉錄(lu)物。此外(wai)(wai)(wai)(wai)，大量 miRNA 被認為(wei)是新(xin)的(de)(de)生物標志物。
圖3：作(zuo)為生物(wu)標志物(wu)的潛在外泌體(ti) miRNA
然而，作為生物標志物的(de)(de)外(wai)(wai)泌體(ti)(ti)存在(zai)(zai)(zai)(zai)一些缺陷。首先，來(lai)自癌(ai)(ai)癥(zheng)患者(zhe)(zhe)和健康人(ren)的(de)(de)外(wai)(wai)泌體(ti)(ti)在(zai)(zai)(zai)(zai)成分上(shang)(shang)可能(neng)沒有可檢測(ce)到(dao)(dao)(dao)的(de)(de)差異。在(zai)(zai)(zai)(zai)上(shang)(shang)述研究中，TMPRSS2:ERG 融(rong)合轉錄本可以在(zai)(zai)(zai)(zai)惡性(xing)(xing)程(cheng)度較高的(de)(de)患者(zhe)(zhe)中檢測(ce)到(dao)(dao)(dao)，但在(zai)(zai)(zai)(zai)惡性(xing)(xing)程(cheng)度較低的(de)(de)患者(zhe)(zhe)中則無法檢測(ce)到(dao)(dao)(dao)。26其次，外(wai)(wai)泌體(ti)(ti)中的(de)(de) miRNA 的(de)(de)特異性(xing)(xing)不(bu)足以區分不(bu)同類型的(de)(de)癌(ai)(ai)癥(zheng)。例如，miR-21 在(zai)(zai)(zai)(zai)幾(ji)乎所(suo)有癌(ai)(ai)癥(zheng)中上(shang)(shang)調，例如黑色(se)素(su)瘤(liu)、肝細胞癌(ai)(ai)、乳腺癌(ai)(ai)、腦(nao)癌(ai)(ai)、胃癌(ai)(ai)和結腸癌(ai)(ai)；32 miR-125b 在(zai)(zai)(zai)(zai)急性(xing)(xing)髓性(xing)(xing)白血(xue)病 (AML) 中上(shang)(shang)調，但在(zai)(zai)(zai)(zai)慢性(xing)(xing)淋(lin)巴細胞白血(xue)病 (CLL) 中下調。33 第三，考慮到(dao)(dao)(dao)臨床實(shi)踐的(de)(de)準確(que)性(xing)(xing)、成本和效(xiao)率，大多數外(wai)(wai)泌體(ti)(ti)生物標志物在(zai)(zai)(zai)(zai)臨床上(shang)(shang)并不(bu)可行。
2、外泌體市場狀況
近(jin)幾年，基(ji)礎科研領域有關外(wai)泌(mi)體的載藥、診斷(duan)、預后(hou)監測(ce)、免疫療法等方向的論文(wen)發表數量呈(cheng)近(jin)爆炸式增長，平均每年外(wai)泌(mi)體相(xiang)關論文(wen)都(dou)在3000篇以上，2020年度國家(jia)自然科學基(ji)金(jin)申(shen)請項(xiang)目(mu)的評審結果中，外(wai)泌(mi)體相(xiang)關課(ke)題(ti)中標達到兩千余(yu)項(xiang)。
圖4：外泌體領域發表論文數量的增(zeng)長(chang)
同時(shi)在產業(ye)轉化領域，近年來外泌體領域的初創企(qi)業(ye)數量和(he)規模(mo)不斷(duan)增(zeng)長，全球有近50家企(qi)業(ye)“同臺競技”。
由于外(wai)泌(mi)體的(de)標志物并不明確等原因(yin)，外(wai)泌(mi)體診斷領(ling)域發展相(xiang)對緩(huan)慢。大(da)多企業選擇布局(ju)進(jin)展更快的(de)外(wai)泌(mi)體載(zai)藥或者外(wai)泌(mi)體藥物開發領(ling)域，成功的(de)幾率(lv)會更大(da)些。
全球外(wai)泌體相關企業(ye)近1/3布局(ju)外(wai)泌體診斷業(ye)務；超(chao)過2/3布局(ju)外(wai)泌體治(zhi)療。集(ji)中布局(ju)在腫瘤(liu)、腦(nao)部疾病、疫苗開發(fa)、基(ji)因(yin)治(zhi)療/罕見病四大領域。
圖5：全球(qiu)外泌(mi)體相關企(qi)業在各細分領域布局業務(wu)情況(kuang)
自全球爆(bao)發的(de)COVID-19使對外(wai)泌(mi)體(ti)的(de)研究出現高潮，外(wai)泌(mi)體(ti)可以有效地用于冠(guan)狀病(bing)毒疫(yi)苗的(de)開(kai)發。根據全球市場研究公司(si)Data Bridge Market Research的(de)數據，2018年(nian)全球外(wai)泌(mi)體(ti)市場達(da)到(dao)65億(yi)美(mei)元。該市場預計(ji)將以21.9%的(de)復合增長率增長，到(dao)2026年(nian)將增長到(dao)310億(yi)美(mei)元，市場空間極(ji)具發展潛力。
外(wai)泌(mi)(mi)體領域的(de)產(chan)業(ye)轉(zhuan)化研究，國(guo)(guo)外(wai)已(yi)經(jing)發展(zhan)很多(duo)(duo)年(nian)(nian)，目(mu)前已(yi)有一些(xie)突破(po)(po)性的(de)成(cheng)果和技術相對成(cheng)熟的(de)公司。但(dan)國(guo)(guo)內利(li)用(yong)外(wai)泌(mi)(mi)體的(de)治療市(shi)場(chang)處于起步(bu)階(jie)段，國(guo)(guo)內外(wai)在外(wai)泌(mi)(mi)體的(de)產(chan)業(ye)化研究方(fang)面(mian)至少相差5年(nian)(nian)時間。著力于解決(jue)制(zhi)約外(wai)泌(mi)(mi)體產(chan)業(ye)發展(zhan)的(de)關鍵(jian)問題，如外(wai)泌(mi)(mi)體的(de)靶向(xiang)性遞送，分離純化，載藥(yao)效(xiao)率、制(zhi)劑等問題，完成(cheng)這些(xie)基礎性問題的(de)突破(po)(po)才可能實現產(chan)業(ye)上的(de)突破(po)(po)，在全球(qiu)外(wai)泌(mi)(mi)體市(shi)場(chang)中占得更多(duo)(duo)份(fen)額。
外泌體未來發展
外泌(mi)(mi)體(ti)(ti)運用(yong)于(yu)藥物(wu)(wu)載(zai)體(ti)(ti)的主要(yao)挑戰在于(yu)如何(he)獲得高產量的純(chun)外泌(mi)(mi)體(ti)(ti)、如何(he)增強外泌(mi)(mi)體(ti)(ti)裝載(zai)各(ge)種貨物(wu)(wu)的能力(li)和靶向能力(li)但(dan)不破壞(huai)外泌(mi)(mi)體(ti)(ti)結(jie)構。診(zhen)(zhen)(zhen)斷(duan)治療中(zhong)外泌(mi)(mi)體(ti)(ti)要(yao)求更(geng)精細，主要(yao)難點在于(yu)：⑴外泌(mi)(mi)體(ti)(ti)標志(zhi)物(wu)(wu)不明確(que)、未經臨床驗(yan)證(zheng)；⑵外泌(mi)(mi)體(ti)(ti)分(fen)離(li)純(chun)度(du)要(yao)求較高，需要(yao)保證(zheng)相(xiang)關生物(wu)(wu)標志(zhi)物(wu)(wu)直接來源于(yu)外泌(mi)(mi)體(ti)(ti)而(er)非其它分(fen)泌(mi)(mi)物(wu)(wu)或者細胞器；⑶檢測同種疾病(bing)，外泌(mi)(mi)體(ti)(ti)診(zhen)(zhen)(zhen)斷(duan)產品是否更(geng)加靈敏和準確(que)，成本上是否更(geng)具優勢，也是決定外泌(mi)(mi)體(ti)(ti)診(zhen)(zhen)(zhen)斷(duan)產品是否被患者所選擇的重要(yao)條(tiao)件(jian)。種種困難的存在，造成目前外泌(mi)(mi)體(ti)(ti)診(zhen)(zhen)(zhen)斷(duan)領(ling)域(yu)發展地相(xiang)對緩慢。
圖6：外(wai)泌體分離方(fang)法優(you)缺點對比
為了獲得高(gao)產(chan)量(liang)的純外(wai)泌體(ti)(ti)，有以下幾(ji)種策略：①拓(tuo)展外(wai)泌體(ti)(ti)來(lai)源。②努力(li)將細胞和納(na)米載(zai)(zai)體(ti)(ti)的特(te)性結合(he)起來(lai)。③增強裝載(zai)(zai)各種貨物的能力(li)和靶向能力(li)。因(yin)此，許多研究人(ren)員致力(li)于(yu)開發合(he)適的方法(fa)來(lai)修飾外(wai)泌體(ti)(ti)以裝載(zai)(zai)藥物或基因(yin)。
而從企(qi)業的發(fa)(fa)展策略(lve)上來講(jiang)，由于外泌(mi)體診斷產品開發(fa)(fa)的更多限制和困難(nan)，大部分企(qi)業選擇布局(ju)進展更快(kuai)的外泌(mi)體載藥或者外泌(mi)體藥物開發(fa)(fa)領域，成功的幾率(lv)更大。
相對較少的(de)(de)(de)企(qi)業(ye)布局(ju)外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)(ti)診(zhen)斷領域(yu)，并不是放(fang)棄外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)(ti)在(zai)(zai)診(zhen)斷領域(yu)的(de)(de)(de)應用(yong)開發(fa)。可能是出(chu)于(yu)風險效(xiao)益的(de)(de)(de)角度(du)考慮，企(qi)業(ye)更愿(yuan)意(yi)將外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)(ti)診(zhen)斷相關的(de)(de)(de)布局(ju)放(fang)在(zai)(zai)企(qi)業(ye)戰略布局(ju)的(de)(de)(de)第(di)二梯隊。在(zai)(zai)搭(da)建外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)(ti)載藥(yao)平(ping)臺或開發(fa)外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)(ti)相關藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)同(tong)時，對外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)(ti)進行(xing)更加深(shen)入的(de)(de)(de)認識(shi)和(he)(he)解(jie)，新(xin)藥(yao)研發(fa)者們同(tong)樣擁有機會去對外(wai)(wai)泌(mi)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)相關生物(wu)標(biao)志(zhi)物(wu)進行(xing)挖掘和(he)(he)發(fa)現(xian)。在(zai)(zai)此(ci)過程(cheng)中，一旦(dan)發(fa)現(xian)任何有價值的(de)(de)(de)生物(wu)標(biao)志(zhi)物(wu)，再快速跟進布局(ju)它在(zai)(zai)檢測診(zhen)斷相關疾病(bing)方面的(de)(de)(de)應用(yong)，更具(ju)有指導意(yi)義和(he)(he)發(fa)展(zhan)價值。
某種意義(yi)上而言，外泌體(ti)的(de)(de)藥物(wu)(wu)(wu)載體(ti)開發和診(zhen)斷(duan)領(ling)域的(de)(de)開發是一個相(xiang)輔相(xiang)成(cheng)(cheng)的(de)(de)過程。針(zhen)對外泌體(ti)的(de)(de)來(lai)源、合成(cheng)(cheng)與分泌、攝取等機制研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，針(zhen)對微環境從外泌體(ti)角度解(jie)釋(shi)疾病發生發展機制的(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，尋(xun)找疾病診(zhen)斷(duan)和預后生物(wu)(wu)(wu)標志(zhi)物(wu)(wu)(wu)，將外泌體(ti)作為藥物(wu)(wu)(wu)載體(ti)類的(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)。不管是研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)哪(na)一個方向，都有很多科(ke)學問題待解(jie)決，系統(tong)深入的(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)對外泌體(ti)整(zheng)個行(xing)業的(de)(de)發展都具有推進作用，各方向布(bu)局也會由此展開，所以我們有理由相(xiang)信(xin)外泌體(ti)只是“年輕”，它的(de)(de)未來(lai)值得大(da)家(jia)期(qi)待。
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