2022-06-29
一、CAR-T細胞療法
CAR-T細(xi)胞(bao)療(liao)法(fa)是(shi)指嵌合抗原(yuan)受體(ti)T細(xi)胞(bao)。CAR-T細(xi)胞(bao)免(mian)(mian)疫(yi)療(liao)法(fa)是(shi)新(xin)型治療(liao)腫瘤的(de)(de)精準(zhun)靶向療(liao)法(fa)，也是(shi)未來攻克癌癥腫瘤疾(ji)病(bing)的(de)(de)關鍵性(xing)(xing)技術之(zhi)一。作(zuo)為腫瘤免(mian)(mian)疫(yi)治療(liao)的(de)(de)一種特異(yi)性(xing)(xing)療(liao)法(fa)，CAR-T是(shi)通過細(xi)胞(bao)基(ji)因(yin)工程，利用識(shi)別(bie)腫瘤相(xiang)(xiang)關抗原(yuan)抗體(ti)的(de)(de)嵌合蛋白與患者體(ti)內提(ti)取到的(de)(de)T細(xi)胞(bao)進行修飾(shi)，經(jing)過純化和大規模擴增之(zhi)后(hou)的(de)(de)T細(xi)胞(bao)導入回(hui)患者體(ti)內后(hou)能特異(yi)性(xing)(xing)識(shi)別(bie)腫瘤細(xi)胞(bao)相(xiang)(xiang)關抗原(yuan)靶點，激活人(ren)體(ti)免(mian)(mian)疫(yi)反應，殺(sha)滅腫瘤細(xi)胞(bao)。
利用基因工程改造T細胞進而(er)影響人體免疫反應(ying)的(de)理念(nian)早在20世紀就被提(ti)出，但(dan)在2012年隨著CAR-T療(liao)法在臨床實驗中成功治療(liao)了(le)急(ji)性白血病(bing)。而(er)迅速(su)成為全球研究熱點，并于(yu)2017年首次獲批上市。CARs根據(ju)胞內共(gong)刺激結構域的(de)發展已經衍生至5代，目前(qian)大(da)多數公司的(de)上市產品都屬(shu)于(yu)基于(yu)二代CAR-T技術進行探索(suo)開發。
近年來CAR-T全(quan)球(qiu)研究數量逐步增加，但大(da)概有(you)(you)80%的(de)CAR-T療(liao)法(fa)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)處于臨(lin)床(chuang)前(qian)和(he)臨(lin)床(chuang)I期。CAR-T 細(xi)胞免疫療(liao)法(fa)的(de)出現改變了(le)血液腫(zhong)(zhong)瘤傳統以化(hua)療(liao)和(he)放療(liao)為(wei)主的(de)治療(liao)方式，目前(qian)大(da)部分該療(liao)法(fa)主要應用(yong)于血液腫(zhong)(zhong)瘤，而(er)究其(qi)(qi)在(zai)治療(liao)血液惡性(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)瘤中(zhong)(zhong)取(qu)得的(de)顯著療(liao)效，和(he)血液惡性(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)瘤具有(you)(you)特異性(xing)(xing)靶點之間的(de)密不可(ke)分。其(qi)(qi)中(zhong)(zhong)，最成功并(bing)且(qie)研究最多(duo)的(de)是表達在(zai)大(da)多(duo)數急性(xing)(xing)淋巴細(xi)胞白(bai)血病（ALL），慢(man)性(xing)(xing)淋巴細(xi)胞白(bai)血病（CLL）和(he) B 細(xi)胞淋巴瘤中(zhong)(zhong)的(de) CD19 靶點，其(qi)(qi)他熱點靶點還(huan)有(you)(you) CD20、CD30、BCMA、CD174 等(deng)。
圖1：血液瘤涉及的主要靶點
截止到(dao)今日，全球范(fan)圍內共8款CAR-T產品上(shang)(shang)市(shi)。其中2款產品于國內上(shang)(shang)市(shi)。在歐美等(deng)國家已被廣泛應用于臨(lin)(lin)床。在美國，44% 的(de)急性淋巴(ba)(ba)細(xi)胞白(bai)血病兒(er)童患者接受 CAR-T 細(xi)胞治(zhi)療的(de)臨(lin)(lin)床應用，治(zhi)愈率(lv)達到(dao) 60.6%；46% 的(de)彌(mi)漫性大 B 細(xi)胞淋巴(ba)(ba)瘤成人患者接受CAR-T 細(xi)胞治(zhi)療，治(zhi)愈率(lv)超過70%。
圖2：已上市的CAR-T細胞(bao)治療產品
二、CAR-T細胞療法的治療優勢
血液腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)是起(qi)源于造(zao)血系統的一(yi)大(da)類惡性腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)，主要包括多發性骨髓瘤(liu)(liu)(liu)(liu)、白血病和(he)淋(lin)(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)，其中淋(lin)(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)可分為(wei)非霍(huo)奇淋(lin)(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)和(he)霍(huo)奇淋(lin)(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)。血液瘤(liu)(liu)(liu)(liu)中以非霍(huo)奇淋(lin)(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)發病率最高，彌(mi)漫性大(da)B細胞(bao)淋(lin)(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)是非霍(huo)奇淋(lin)(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)最常(chang)見的一(yi)種病癥。IARC發布的數據顯示，2020年世界血液瘤(liu)(liu)(liu)(liu)新發病例(li)約128萬，死亡病例(li)數達到65萬。同時血液腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)一(yi)線(xian)治療后復(fu)發率較高，以彌(mi)漫性大(da)B細胞(bao)淋(lin)(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)為(wei)例(li)，30%-40%的患(huan)者會出現耐藥或(huo)疾病復(fu)發情況。
在CAR-T細(xi)胞治(zhi)療(liao)(liao)(liao)出現之前，血(xue)液(ye)腫瘤的(de)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)方(fang)式多以(yi)放化療(liao)(liao)(liao)為主，對比傳(chuan)統療(liao)(liao)(liao)法，選擇CAR-T療(liao)(liao)(liao)法治(zhi)療(liao)(liao)(liao)血(xue)液(ye)腫瘤，無(wu)論是(shi)從治(zhi)療(liao)(liao)(liao)潛(qian)力還是(shi)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)效果來說，都為更佳選擇。
3、優(you)異的治療(liao)效果。CAR-T 細(xi)(xi)胞(bao)療(liao)法已顯示出比其他(ta)治療(liao)方案更適合靶(ba)向特(te)定疾病(bing)或按所需(xu)功(gong)能(neng)定制的潛力(li)。CAR-T 細(xi)(xi)胞(bao)通過其 CAR 結構，能(neng)夠特(te)異性靶(ba)向多個腫瘤相(xiang)關靶(ba)點，進而(er)更精確(que)地靶(ba)向不(bu)同腫瘤細(xi)(xi)胞(bao)。
三、CAR-T細胞療法的局限性
目前CAR-T細胞療(liao)(liao)(liao)法目前主(zhu)要(yao)應用(yong)在末(mo)線(xian)血液惡性腫(zhong)瘤治(zhi)療(liao)(liao)(liao)中，對于傳統治(zhi)療(liao)(liao)(liao)手段已(yi)經失效(xiao)的(de)末(mo)線(xian)患者來說彌補了治(zhi)療(liao)(liao)(liao)空缺(que)。與(yu)傳統血液瘤治(zhi)療(liao)(liao)(liao)相比，CAR-T療(liao)(liao)(liao)法因具有只需(xu)一次注射(she)，一次用(yong)藥，治(zhi)療(liao)(liao)(liao)周期短，對患者的(de)創傷小(xiao)，副(fu)作用(yong)小(xiao)，治(zhi)療(liao)(liao)(liao)周期短，治(zhi)療(liao)(liao)(liao)精準(zhun)度高等特點備(bei)受矚目，但(dan)同時CAR-T細胞療(liao)(liao)(liao)法也(ye)面臨著諸多問題(ti)與(yu)挑戰。
首先是市場化方(fang)面(mian)，一個“貴”字(zi)足以涵蓋CAR-T細胞(bao)(bao)療法目前(qian)的(de)(de)(de)困(kun)局。首先這個“貴”是指價(jia)(jia)格(ge)，目前(qian)全球(qiu)共有8款CAR-T細胞(bao)(bao)治療產(chan)(chan)品(pin)上市，其(qi)中在(zai)國內上市的(de)(de)(de)兩款CAR-T產(chan)(chan)品(pin)阿基侖(lun)賽注(zhu)射液和(he)瑞基奧侖(lun)賽注(zhu)射液，分(fen)別定價(jia)(jia)為120萬元(yuan)（人(ren)民(min)幣）和(he)129萬（人(ren)民(min)幣），相對(dui)于國外上市的(de)(de)(de)產(chan)(chan)品(pin)，已經算得上是“良心(xin)價(jia)(jia)格(ge)”。但拋去(qu)其(qi)他(ta)可能會產(chan)(chan)生的(de)(de)(de)影響來說，以這個價(jia)(jia)格(ge)來說，對(dui)于大部(bu)分(fen)家(jia)庭(ting)，已經是相當(dang)昂貴的(de)(de)(de)費(fei)(fei)(fei)用(yong)，而且這僅為藥品(pin)價(jia)(jia)格(ge)，CAR-T細胞(bao)(bao)治療整體費(fei)(fei)(fei)用(yong)包括藥品(pin)費(fei)(fei)(fei)用(yong)、治療護理費(fei)(fei)(fei)用(yong)、重癥監(jian)護室費(fei)(fei)(fei)用(yong)以及其(qi)他(ta)費(fei)(fei)(fei)用(yong)，其(qi)中治療護理費(fei)(fei)(fei)用(yong)也(ye)包括預防(fang)/治療在(zai)整個療程(cheng)中出現(xian)的(de)(de)(de)副作(zuo)用(yong)及配套治療方(fang)案，比(bi)如(ru)常見副作(zuo)用(yong)（細胞(bao)(bao)因子風暴CRS和(he)毒(du)副作(zuo)用(yong)ICANS），非藥品(pin)和(he)藥品(pin)的(de)(de)(de)費(fei)(fei)(fei)用(yong)基本相當(dang)，這也(ye)導(dao)致CAR-T細胞(bao)(bao)治療產(chan)(chan)品(pin)不太能走進“尋常百姓家(jia)”。
其次，凡(fan)事都要講(jiang)究(jiu)一(yi)個“兵(bing)貴神速”，目(mu)前(qian)已上(shang)市CAR-T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)療法均源于(yu)自體，使(shi)用患者(zhe)自身特定的(de) T 細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)需要時(shi)間(jian)，目(mu)前(qian)已上(shang)市產品(pin)進行制造生產周(zhou)期在半個月到一(yi)個月之間(jian)。此外患者(zhe)由于(yu)身體健康(kang)狀況，可能無法提供足夠的(de)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)。因為病人在接受(shou)(shou)CAR-T治療之前(qian)，大(da)部(bu)分(fen)都會接受(shou)(shou)過化療等細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)毒性治療，導致T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)數量(liang)下降，進一(yi)步(bu)增加了(le)周(zhou)期長(chang)度。長(chang)期的(de)制備時(shi)間(jian)，也是CAR-T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)治療產品(pin)的(de)局限之一(yi)。
除了以上兩(liang)種(zhong)局限，CAR-T細(xi)胞療法作為新型療法，影(ying)響其發展的(de)因素還(huan)有很(hen)多，安全(quan)性(xing)、癌種(zhong)局限性(xing)、相關政(zheng)策的(de)成熟度、規(gui)模化等痛點也是十分清晰。
2、癌種局限性(xing)。盡管 CAR-T 療(liao)法在(zai)治療(liao)血(xue)液(ye)惡(e)性(xing)腫瘤(liu)上取(qu)得了可喜(xi)進展，但(dan)其在(zai)治療(liao)實(shi)體瘤(liu)過程中(zhong)仍面臨諸多巨大挑戰，CAR-T 細胞治療(liao)實(shi)體瘤(liu)的療(liao)效目(mu)前不如(ru)在(zai)血(xue)液(ye)腫瘤(liu)中(zhong)效果顯著。主要原因有兩點(dian)：第一，實(shi)體瘤(liu)異質性(xing)高(gao)，缺(que)乏適合(he)CAR-T治療(liao)的細胞表面靶點(dian)；第二，實(shi)體瘤(liu)具(ju)有強烈抑(yi)制(zhi)免疫的微環境。
圖3：CAR-T藥物實體瘤(liu)治療局限性(xing)
在(zai)監(jian)(jian)管(guan)(guan)方面(mian)，中國(guo)(guo)對(dui)于CAR-T療(liao)(liao)法是(shi)(shi)(shi)屬于藥品(pin)還(huan)是(shi)(shi)(shi)醫療(liao)(liao)技術(shu)(shu)，監(jian)(jian)管(guan)(guan)權屬于國(guo)(guo)家藥監(jian)(jian)局(ju)還(huan)是(shi)(shi)(shi)國(guo)(guo)家衛健(jian)委(wei)研討(tao)多(duo)年，2020年國(guo)(guo)家藥品(pin)監(jian)(jian)督管(guan)(guan)理(li)局(ju)CDE發布《人源(yuan)性(xing)干(gan)細(xi)胞及其(qi)衍生細(xi)胞治療(liao)(liao)產品(pin)臨床(chuang)試驗技術(shu)(shu)指導原則（征求意見稿）》，明確了將(jiang)干(gan)細(xi)胞療(liao)(liao)法按照藥物管(guan)(guan)理(li)，為CAR-T療(liao)(liao)法的(de)監(jian)(jian)管(guan)(guan)進一(yi)步明確方向。但相對(dui)來說，由于CAR-T細(xi)胞療(liao)(liao)法屬于新(xin)興(xing)技術(shu)(shu)，在(zai)生產與(yu)(yu)監(jian)(jian)管(guan)(guan)方面(mian)依舊存在(zai)諸多(duo)問(wen)題，值得探討(tao)與(yu)(yu)改進。
4、規(gui)模化(hua)。目前(qian)，不同(tong)公司(si)的(de)(de)(de)自(zi)體CAR-T細(xi)(xi)胞(bao)產品在生(sheng)產制(zhi)備中使用(yong)的(de)(de)(de)方法各異，但基本(ben)的(de)(de)(de)生(sheng)產流程(cheng)大(da)體類似，主(zhu)要包(bao)括T細(xi)(xi)胞(bao)篩選(xuan)與富集(ji)、T細(xi)(xi)胞(bao)活化(hua)、T細(xi)(xi)胞(bao)基因(yin)轉(zhuan)導、T細(xi)(xi)胞(bao)擴增以及T細(xi)(xi)胞(bao)冷凍(dong)保存等5大(da)步驟。CAR-T細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)生(sheng)產流程(cheng)環環相扣，任何一環的(de)(de)(de)疏忽都(dou)會對最(zui)終產品的(de)(de)(de)安全(quan)性(xing)、純度(du)以及效(xiao)力產生(sheng)深遠(yuan)影(ying)響。目前(qian)，CAR-T產品的(de)(de)(de)每個(ge)生(sheng)產環節都(dou)具(ju)有許多技術方法可供選(xuan)擇(ze)，難以建立標準化(hua)的(de)(de)(de)工藝參數及條(tiao)件(jian)，因(yin)此如何制(zhi)定具(ju)有自(zi)動化(hua)、規(gui)模化(hua)且一致化(hua)的(de)(de)(de)生(sheng)產方案(an)任重(zhong)道(dao)遠(yuan)。
四、CAR-T細胞療法如何破局
自CAR-T療(liao)法(fa)上市(shi)以(yi)來，產品銷(xiao)售額(e)持(chi)續增(zeng)長(chang)，以(yi)2017年上市(shi)的(de)(de)兩款產品為例，2017-2020年諾華(hua)公司(si)的(de)(de)Kymriah全(quan)球(qiu)銷(xiao)售額(e)年復(fu)合增(zeng)長(chang)率(lv)達329%，凱特公司(si)的(de)(de)Yescarta全(quan)球(qiu)銷(xiao)售額(e)的(de)(de)年復(fu)合增(zeng)長(chang)率(lv)達到(dao)331%。全(quan)球(qiu)CAR-T細(xi)胞治療(liao)市(shi)場從2017年的(de)(de)0.1億美元(yuan)增(zeng)長(chang)到(dao)2021年的(de)(de)18億美元(yuan)。但對于CAR-T細(xi)胞治療(liao)產品的(de)(de)投入來說，依舊(jiu)是“入不敷出”。
作為(wei)潛力(li)熱(re)門賽道，越來越多的企業加(jia)入了競爭。但如何(he)直擊(ji)痛點(dian)，成功破局，成為(wei)了大家討論的熱(re)點(dian)。
首先依舊是(shi)(shi)(shi)咱們之(zhi)前(qian)(qian)討論過的(de)(de)(de)(de)(de)“貴”，CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)治療(liao)產(chan)(chan)品(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)價格上(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)貴，主要(yao)受(shou)兩方面影響：一是(shi)(shi)(shi)目前(qian)(qian)已上(shang)市的(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)品(pin)數量少，缺少競爭，其他治療(liao)血液瘤的(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)品(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)效果(guo)不及CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)治療(liao)產(chan)(chan)品(pin)，在競爭少、效果(guo)好的(de)(de)(de)(de)(de)強效光環加持下(xia)(xia)，會(hui)造成(cheng)產(chan)(chan)品(pin)價格偏高，無法(fa)用(yong)于(yu)更多患者的(de)(de)(de)(de)(de)治療(liao)中(zhong)；二是(shi)(shi)(shi)CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)治療(liao)產(chan)(chan)品(pin)屬于(yu)新型療(liao)法(fa)，從采集患者的(de)(de)(de)(de)(de)免(mian)疫細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)、體外細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)培養、轉染、擴增和(he)回輸(shu)等(deng)(deng)制備和(he)治療(liao)。由于(yu)試劑等(deng)(deng)耗材成(cheng)本(ben)、CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)質控檢測成(cheng)本(ben)、細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)產(chan)(chan)品(pin)GMP廠(chang)房運營成(cheng)本(ben)、第(di)三方認證和(he)質檢的(de)(de)(de)(de)(de)費用(yong)都(dou)很高，目前(qian)(qian)終端(duan)成(cheng)本(ben)很難下(xia)(xia)降，而且CAR-T產(chan)(chan)品(pin)并沒(mei)有進(jin)入(ru)醫(yi)保，相關的(de)(de)(de)(de)(de)商業保險(xian)項目也是(shi)(shi)(shi)少之(zhi)又少，這也導致了(le)其價格居高不下(xia)(xia)。
不過(guo)，目前國(guo)內有越來越多的企(qi)業(ye)進(jin)入到了(le)CAR-T產品的研發之中，如復(fu)星凱(kai)特、藥明巨諾、傳(chuan)奇生物(wu)(wu)、永泰生物(wu)(wu)、科濟生物(wu)(wu)、上海細胞(bao)集團(tuan)等，相關臨(lin)床試(shi)驗(yan)也呈井噴(pen)之勢。
圖(tu)4：國內靶向(xiang)CD19的CAR-T產(chan)品管線
就像是PD-1一樣，之前也(ye)有著(zhu)(zhu)“神(shen)藥(yao)天價”之名，隨著(zhu)(zhu)越來(lai)(lai)越多的(de)(de)產(chan)品(pin)成功(gong)上市(shi)，且(qie)有4款國產(chan)PD-1藥(yao)物(wu)陸續(xu)進入(ru)醫(yi)保目錄，曾經(jing)的(de)(de)“天價藥(yao)”逐漸為更(geng)多患(huan)者帶來(lai)(lai)“福音”。而(er)且(qie)在19年，美(mei)國國家醫(yi)保機構Medicare于(yu)就確(que)定了CAR-T產(chan)品(pin)的(de)(de)門診報銷方案，特定患(huan)者自費比例降低80%，成為CAR-T推廣(guang)的(de)(de)重大利好(hao)。如果(guo)CAR-T也(ye)能有更(geng)多的(de)(de)產(chan)品(pin)進入(ru)市(shi)場，且(qie)能成功(gong)進入(ru)醫(yi)保，將惠(hui)及到更(geng)多的(de)(de)腫瘤患(huan)者，這(zhe)也(ye)將更(geng)好(hao)地推動CAR-T產(chan)品(pin)的(de)(de)市(shi)場發展。
而(er)根據(ju)弗若斯特沙利文預測，2021年中(zhong)國(guo)CAR-T市(shi)場(chang)規(gui)模約為2億元(yuan)，到(dao)2024年將(jiang)增(zeng)長(chang)至(zhi)53億元(yuan)，至(zhi)2030年市(shi)場(chang)規(gui)模有望達(da)到(dao)289億元(yuan)，中(zhong)國(guo)有望在未來短時間內(nei)彎道超車(che)，占據(ju)大一部分全(quan)球市(shi)場(chang)份(fen)額。
圖5：CAR-T細胞療(liao)法中國市場規模預測（十億元）
除了價(jia)格(ge)上的“貴”，速度(du)上的“貴”也未來可期。
從(cong) 2002 年起，許多科學家致力于修飾、改造 CAR-T 結(jie)構(gou)的胞內信(xin)號轉導區，以進一步提高(gao)治(zhi)療(liao)效果(guo)。根據“共刺激(ji)分(fen)子(zi)序列”結(jie)構(gou)的不同，CAR-T 細胞分(fen)為五代(dai)，目前已上市產品均為第二代(dai)，特點是添(tian)加了共刺激(ji)結(jie)構(gou)域 CD28或 4-1BB。
而第三代(dai)含有兩個(ge)共刺激結構(gou)域、三個(ge)胞(bao)內信號組分（CD3ζ、CD28、4-1BB或 OX40）。三代(dai) CAR 結構(gou)使細(xi)胞(bao)具有更(geng)強的(de)(de)腫(zhong)瘤抑制、裂解能力。第四代(dai)添加了自(zi)殺基因(yin)，可在具有免(mian)(mian)疫(yi)抑制性的(de)(de)腫(zhong)瘤微環境中釋放促炎性因(yin)子，從而招(zhao)募并活(huo)化更(geng)多的(de)(de)免(mian)(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)、增強免(mian)(mian)疫(yi)反應。
當(dang)然最終目的還(huan)是第五代——通用型 CAR-T 細(xi)胞，突(tu)破(po)個體限制，實現規模化生產和治療。包(bao)括：通用 CAR 設計和通用 T 細(xi)胞設計。
圖6：CAR-T技(ji)術(shu)發展(zhan)歷程(cheng)
目前處于(yu)研究中(zhong)的解(jie)決方案是通(tong)過生(sheng)產(chan) “通(tong)用型”CAR-T 產(chan)品(pin)降低(di)成本，異體的問題是會產(chan)生(sheng)免疫(yi)排(pai)斥以及宿主(zhu)移(yi)植病(bing)(bing)，解(jie)決方案是通(tong)過 CRISPR Cas9 等基因編輯工具(ju)敲(qiao)除或者破壞(huai) HLA 和 TCR 相(xiang)關功能基因。生(sheng)產(chan)周期(qi)方面，歷經從病(bing)(bing)人(ren)取樣、運(yun)輸(shu)、生(sheng)產(chan)及擴增(zeng)、質量檢測及放行(xing)，時間一般(ban)長(chang)達 3 周以上。從產(chan)品(pin)特性來看，通(tong)用型CAR-T療(liao)法不受限于(yu)細胞來源，并(bing)且具(ju)備(bei)規模化效(xiao)應，理論上能夠解(jie)決大部分障(zhang)礙。
圖7：“通用(yong)型”CAR-T問(wen)題及解決方案
對于一些晚期嚴重疾病患者而言，延遲治(zhi)療(liao)通常也(ye)會(hui)造成一定的(de)問題。目(mu)前的(de)階段方案均處于臨床(chuang)階段，比如(ru)諾華的(de) TCharge 平臺和亙喜生(sheng)物(wu)的(de) FasTCAR 平臺通過(guo)簡化激活和轉導步驟，并把主要增(zeng)殖(zhi)階段轉移到人體內(nei)，實現(xian)僅需(xu)兩天左右的(de)制備(bei)期。制備(bei)時間大大縮短(duan)，也(ye)可以(yi)更及時地(di)應用(yong)到治(zhi)療(liao)之(zhi)中。
除了以上兩個方(fang)面的“破局之法”，在其他方(fang)面，CAR-T細胞治(zhi)療產品也有著許多需要改進(jin)的地方(fang)，例如：副作用怎么降低、適應癥的拓展等。目前也取得(de)了部分(fen)成(cheng)果。
1、降低副作用
CAR-T 細胞療(liao)法的相關(guan)安全性問(wen)題主要(yao)是脫靶毒性和(he)細胞因(yin)子風(feng)暴。目(mu)前遇到此問(wen)題主要(yao)解決(jue)方案為：輕(qing)度(du) CRS 通過退熱治(zhi)(zhi)療(liao)及時評估以排(pai)除其他病因(yin)，并進行抗(kang)生素治(zhi)(zhi)療(liao)以避(bi)免感染；重(zhong)度(du) CRS 采用皮質類固醇(chun)、托(tuo)珠(zhu)單(dan)抗(kang)及抗(kang) IL-1 治(zhi)(zhi)療(liao)（如阿(a)那(nei)白滯素）；神經系統事件(jian)用抗(kang)癲癇藥(yao)物處(chu)理(li)；感染并發癥用抗(kang)菌藥(yao)物治(zhi)(zhi)療(liao)，防止中性粒細胞減少。
除(chu)了目前的(de)(de)解決方法，尋找更為(wei)嚴格的(de)(de)腫瘤(liu)特異性(xing)抗(kang)原作(zuo)為(wei)靶點，顯(xian)然(ran)是更好的(de)(de)處(chu)理方式，目前諾華申(shen)請多個和CAR-T細胞(bao)治療的(de)(de)脫靶問題處(chu)理、減少細胞(bao)因(yin)子風暴等相關專(zhuan)利(li)。
2、實(shi)體瘤研發進展(zhan)
由于 CAR-T 在(zai)治療血液腫瘤(liu)方(fang)面表現突(tu)出，被普遍認為是人(ren)類最(zui)有希望最(zui)終攻(gong)(gong)克癌癥的(de)創新療法之一。盡(jin)管目前沒有針對實(shi)體瘤(liu)的(de) CAR-T 產品上市，在(zai)臨床(chuang)研(yan)究階段部(bu)分產品有了不錯(cuo)的(de)進展，在(zai)攻(gong)(gong)堅實(shi)體瘤(liu)方(fang)面，各國生物技術公司都在(zai)不斷努力(li)。
①胃(wei)癌(ai)、胰腺癌(ai)等。2022年(nian)5月(yue)9日，科濟藥業針(zhen)對(dui) Claudin18.2的(de)(de)CAR-T細(xi)胞產品CT041，治療(liao)(liao)消化(hua)系(xi)統腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)研究(jiu)結果發表(biao)(biao)在國際頂級(ji)期刊(kan)《Nature Medicine》雜志上，這也算是(shi)首個(ge)發表(biao)(biao)于頂級(ji)學術(shu)期刊(kan)的(de)(de)迄(qi)今為(wei)(wei)止(zhi)最(zui)大樣(yang)本量(liang)的(de)(de)CAR-T細(xi)胞治療(liao)(liao)實體(ti)瘤(liu)的(de)(de)臨床研究(jiu)。在療(liao)(liao)效方面，36例(li)具有(you)腫(zhong)瘤(liu)靶(ba)病(bing)灶的(de)(de)患者中，31例(li)患者觀(guan)察到(dao)不(bu)同程度的(de)(de)目標病(bing)灶縮小，總客觀(guan)緩解率(lv)(lv)（ORR）為(wei)(wei)48.6%，疾病(bing)控(kong)(kong)制(zhi)率(lv)(lv)（DCR）為(wei)(wei)73.0%。所有(you)胃(wei)癌(ai)患者總客觀(guan)緩解率(lv)(lv)為(wei)(wei)57.1%，疾病(bing)控(kong)(kong)制(zhi)率(lv)(lv)達75.0%，這個(ge)成績可謂是(shi)相當亮眼。此外(wai)，CLDN 18.2活化(hua)還可見于食管癌(ai)、卵巢(chao)癌(ai)和(he)肺腺癌(ai)中，因此是(shi)具有(you)潛力治療(liao)(liao)癌(ai)癥的(de)(de)熱門靶(ba)點。
圖8：CT041研究結果在《Nature Medicine》發表
②肺(fei)癌(ai)(ai)。目前(qian)已進入肺(fei)癌(ai)(ai)治療臨(lin)(lin)床(chuang)試驗的CAR-T療法的靶抗原包括CEA、DLL3、EGFR、GPC3、HER2、MSLN、MUC1、PD-L1、PSMA和ROR1等，大(da)多尚處于臨(lin)(lin)床(chuang)I期研究階段。除此(ci)之外，靶向CD47、EphA2、LunX和MAGE-A1的CAR-T也在臨(lin)(lin)床(chuang)前(qian)研究中展現了對肺(fei)癌(ai)(ai)細胞的強大(da)殺傷能力。
圖9：CAR-T細胞治療肺癌(ai)的臨床(chuang)試驗
③肝癌(ai)。HCC中的CAR-T療法靶(ba)點有GPC3、AFP、c-Met、MUC1、EpCAM、CD133、CD147、NKG2D、CEA等。
上海(hai)交通大學醫學院附屬仁濟醫院所(suo)開展(zhan)的(de)兩項連續的(de)I期(qi)研究(jiu)對GPC3 CAR-T療法(fa)在HCC中(zhong)(zhong)的(de)應用進(jin)行(xing)了探索(suo)，研究(jiu)共納入13例晚期(qi)HCC患者，3年、1年和6個月(yue)總生(sheng)存（OS）率分別為10.5%、42.0%和50.3%，其中(zhong)(zhong)1例患者在44.2個月(yue)后仍存活。9例患者發(fa)(fa)生(sheng)細(xi)胞(bao)因(yin)子釋放綜合征（CRS），其中(zhong)(zhong)8例為1-2級(ji)，1例為5級(ji)，未(wei)發(fa)(fa)生(sheng)3級(ji)或4級(ji)神經毒性。其他數(shu)項評估GPC3 CAR-T單(dan)獨治療或聯(lian)合免疫檢查點抑制劑或聯(lian)合抗(kang)血管(guan)生(sheng)成藥(yao)物在HCC中(zhong)(zhong)療效與安全性的(de)研究(jiu)正在進(jin)行(xing)中(zhong)(zhong)。
之前有研究團(tuan)隊構建了(le)CD133特(te)異(yi)性CAR-T細胞(bao)（CART-133），并發現CART-133細胞(bao)具有較(jiao)強的細胞(bao)裂解能力，并可(ke)顯著(zhu)抑制(zhi)體內腫瘤(liu)生(sheng)長。隨后，該團(tuan)隊進(jin)(jin)行(xing)了(le)一項開放標簽單(dan)臂I/II期臨床試驗，以評估CART-133細胞(bao)對晚期HCC等癌癥患者(zhe)(zhe)的抗腫瘤(liu)作(zuo)用。該研究I期納入(ru)23例(li)(li)患者(zhe)(zhe)，包括14例(li)(li)HCC患者(zhe)(zhe)，其(qi)中9例(li)(li)患者(zhe)(zhe)病情穩(wen)(wen)定，6個(ge)月疾病控(kong)制(zhi)率為(wei)43%[6]。該研究的II期階段共納入(ru)21例(li)(li)HCC患者(zhe)(zhe)，患者(zhe)(zhe)中位OS為(wei)12個(ge)月（95%CI，9.3-15.3個(ge)月），中位無進(jin)(jin)展生(sheng)存期（PFS）為(wei)6.8個(ge)月（95%CI，4.3-8.4個(ge)月）。1例(li)(li)患者(zhe)(zhe)達到部(bu)分緩解（CR），14例(li)(li)達到疾病穩(wen)(wen)定（SD）。患者(zhe)(zhe)發生(sheng)3級(ji)貧血2例(li)(li)，3級(ji)高膽紅素血癥4例(li)(li)，未見4級(ji)AE[7]。
此外，其(qi)他靶點均有相關臨床(chuang)研究正在進行中(zhong)。
④結直腸癌。2022年(nian)4月19日，斯丹賽生物宣布，FDA已授予(yu)GCC19CART快速(su)通(tong)道資格。斯丹賽介紹的(de)2個劑量(liang)爬(pa)坡(po)試驗組(zu)21例患者的(de)數(shu)據(ju)，驗證了GCC19CART產品的(de)安全性(xing)和初步(bu)療效(xiao)。其中13患者以(yi)1級(ji)劑量(liang)(1x106 cells/kg)入組(zu)，8名患者以(yi)2級(ji)劑量(liang)(2x106 cells/kg)入組(zu)。根據(ju)實體腫瘤療效(xiao)評(ping)價標準（RECIST1.1），1級(ji)劑量(liang)組(zu)客觀緩解率(lv)(ORR)為(wei)15.4%(2/13)，2級(ji)劑量(liang)組(zu)客觀緩解率(lv)為(wei)50%(4/8)。受試患者最常見的(de)不良反應事件(jian)是細胞因子釋(shi)放(fang)綜合征(CRS)和腹瀉，2例患者出現神經(jing)中毒，經(jing)皮質類固醇治(zhi)療后得到緩解。總的(de)來說，GCC19CART在復發/難治(zhi)性(xing)結直腸癌患者中顯示出與劑量(liang)相關的(de)良好的(de)臨床初步(bu)療效(xiao)以(yi)及可接受的(de)安全性(xing)。
⑤腦瘤。近期，CAR-T細胞療(liao)法的(de)臨床試驗結(jie)果(guo)再次登上國(guo)際頂級期刊《Nature》雜志。針對致命的(de)實(shi)體腦瘤，CAR-T細胞療(liao)法再次帶(dai)來治(zhi)(zhi)療(liao)曙光：接受治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)患者，75%可(ke)以從治(zhi)(zhi)療(liao)中(zhong)獲益(yi)，癌(ai)癥(zheng)癥(zheng)狀得到(dao)緩(huan)解。研(yan)究人員表示，如(ru)果(guo)將靜脈(mo)注射(she)改為(wei)腦室內注射(she)，有望進一(yi)步降(jiang)低(di)(di)患者全身性的(de)副作(zuo)(zuo)用發(fa)(fa)生(sheng)率(lv)，比如(ru)降(jiang)低(di)(di)CAR-T細胞治(zhi)(zhi)療(liao)最常見的(de)副作(zuo)(zuo)用細胞因(yin)子風暴的(de)發(fa)(fa)生(sheng)率(lv)等。
圖10：《Nature》雜志刊登CAR-T細胞療法治療腦瘤臨床試驗(yan)
⑥卵(luan)巢(chao)癌(ai)。2021年(nian)，中(zhong)國的創新性(xing)的CAR-T細(xi)(xi)胞療(liao)法(fa)治療(liao)實體(ti)(ti)瘤的治療(liao)成果登上了國際一流學術(shu)期(qi)(qi)刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（《癌(ai)癥免疫治療(liao)雜志》）。在這項研究中(zhong)，上海細(xi)(xi)胞治療(liao)團隊打造的白澤T細(xi)(xi)胞治療(liao)技術(shu)，通過讓CAR-T細(xi)(xi)胞自(zi)分(fen)泌PD-1抗體(ti)(ti)，成功(gong)幫(bang)助一名晚期(qi)(qi)卵(luan)巢(chao)漿液(ye)性(xing)腺癌(ai)女性(xing)患者延長(chang)了生存期(qi)(qi)，患者總(zong)生存時(shi)間達到17個月。在此次(ci)治療(liao)中(zhong)患者并未(wei)出現諸如發熱、寒戰、嘔吐和(he)肌肉酸疼等副作用，僅出現了高血壓(ya)1級和(he)乏力等輕微(wei)副作用。
除了以上幾種實(shi)體瘤(liu)(liu)，黑(hei)色素瘤(liu)(liu)、膠質母細(xi)胞瘤(liu)(liu)、乳(ru)腺(xian)癌(ai)、胰腺(xian)癌(ai)等(deng)不同部位的(de)實(shi)體瘤(liu)(liu)也有不同程度(du)的(de)進展。相信隨著(zhu)研(yan)究的(de)不斷進展，CAR-T 細(xi)胞療法(fa)會(hui)在實(shi)體瘤(liu)(liu)治療領域有更多新的(de)突破。
CAR-T細胞(bao)療法作為“后(hou)起之秀(xiu)”，已經有源源不(bu)(bu)斷(duan)的(de)(de)(de)企業正(zheng)在(zai)(zai)投身其中(zhong)，隨著全球(qiu)CAR-T技術研(yan)發的(de)(de)(de)不(bu)(bu)斷(duan)深(shen)入(ru)、支付體系逐步完善、以(yi)及(ji)通(tong)用型細胞(bao)療法的(de)(de)(de)不(bu)(bu)斷(duan)發展(zhan)，未(wei)來(lai)CAR-T的(de)(de)(de)臨床適應癥(zheng)將不(bu)(bu)斷(duan)擴充，作為未(wei)來(lai)的(de)(de)(de)發展(zhan)方向之一，希望(wang)CAR-T細胞(bao)療法可以(yi)通(tong)過正(zheng)在(zai)(zai)進行的(de)(de)(de)研(yan)究，降低毒副作用，降低醫(yi)療成本，增加(jia)有效(xiao)性和(he)范圍，提(ti)高安全性并有效(xiao)生產(chan)，突破實體瘤的(de)(de)(de)瓶頸(jing)，讓越來(lai)越多(duo)的(de)(de)(de)晚期癌癥(zheng)患(huan)者可以(yi)從中(zhong)獲(huo)益，給更(geng)多(duo)的(de)(de)(de)人帶來(lai)“生”的(de)(de)(de)希望(wang)。
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