2022-06-29
圖1(結直腸癌肝轉移)
結直腸癌患者約50%的人在疾病的進程中發生肝臟轉移，且對疾病的預后有著重大的影響。外科手術切除仍然是公認的治愈結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）的有效方法，但僅有不足 25%患者有機會接受外科手術治療，并且大部分患者術后仍會復發。對于不可切除的CRCLM患者，系統化療和靶向藥物治療可以使部分患者的腫瘤病灶縮小，并或可重新獲得外科手術機會[1]。這時就輪到神奇的釔-90（90Y）登場了。
90Y是一種高能量β粒子輻射的放射性同位素。它能結合到30~40μm 的生物相容性微球內。在結直腸癌肝轉移的放射性栓塞療法當中，將載有放射性同位素釔-90（90Y）的(de)玻璃(li)或樹脂微球直(zhi)接注入到肝腫(zhong)瘤(liu)的(de)供血(xue)動脈內，可縮小肝癌病灶(zao)，為肝臟(zang)切除術或肝移植等進一步治(zhi)療(liao)做(zuo)準備。
圖2（玻璃或樹脂微球注(zhu)入到(dao)肝腫瘤(liu)的供血動脈內(nei)）
治療前需要行相關影像檢查來評估整個肝血管和血流模式，包括血管的檢測和選擇需要閉塞的血管以防90Y微球進(jin)入(ru)肝以(yi)外(wai)組織。
由于放射性栓(shuan)塞的(de)作(zuo)用(yong)僅限于肝臟，因此患者病變部(bu)位應僅局限于肝臟或以肝臟為主，肝外(wai)擴散病灶范圍極(ji)小。對于有廣泛肝外(wai)轉移的(de)患者，必須考(kao)慮行全身性治療方法。放射性栓(shuan)塞患者篩(shai)選最重要的(de)方面是(shi)評(ping)估其臨床狀況。
大(da)多數患者在(zai)(zai)釔-90放(fang)射栓塞(sai)后(hou)會出(chu)現短暫(zan)的(de)疲勞，通(tong)常(chang)只有(you)輕微(wei)的(de)流感(gan)樣(yang)癥(zheng)狀。這(zhe)可能與(yu)輻射對正常(chang)肝臟組織的(de)影響有(you)關。治療數天后(hou)，常(chang)會出(chu)現搖晃(huang)、寒(han)戰和發熱的(de)癥(zheng)狀。其(qi)他可能的(de)副作用包括腹痛、惡(e)心、嘔吐(tu)，以及極少數病例可能出(chu)現的(de)放(fang)射性膽囊炎或輻射誘(you)發的(de)肝臟疾(ji)病，特(te)別是治療時即(ji)存在(zai)(zai)肝功能受損的(de)患者。
淋巴細胞減少癥是90Y治療可(ke)能出現(xian)的(de)一個副作用，通常是由于淋巴細胞對輻射(she)敏感(gan)引起(qi)。
放射性栓塞治(zhi)療后(hou)出現的栓塞后(hou)綜合征并不(bu)像化學栓塞后(hou)那樣(yang)嚴重，包括(kuo)諸如疲勞、惡心、嘔吐、厭食、發(fa)熱、腹部(bu)不(bu)適(shi)和/或惡病質等癥(zheng)狀。而且(qie)靶(ba)器官(guan)內輸注(zhu)（樹脂）微球期間，患者還常會(hui)出現腹部(bu)疼痛。這種疼痛通常在使(shi)用止痛藥后(hou)30-60 分鐘內消失。
微(wei)球體可能會(hui)沉積到(dao)膽(dan)管(guan)周圍(wei)的血管(guan)中，引(yin)起顯微(wei)損傷(shang)。可能會(hui)出現(xian)膿腫形成、膽(dan)道(dao)壞死、膽(dan)管(guan)瘤(liu)和/或放射性(xing)膽(dan)囊炎(yan)。
由于(yu)肝左葉接近(jin)胃(wei)(wei)，肝左葉的治療可能(neng)導致(zhi)放(fang)射性(xing)胃(wei)(wei)炎，這種現(xian)(xian)(xian)象偶爾會出現(xian)(xian)(xian)在肝右(you)葉治療后，表(biao)現(xian)(xian)(xian)為(wei)右(you)側胸腔積液。
放射誘導的胃十二指腸潰瘍是90Y放(fang)(fang)射(she)(she)栓(shuan)塞相(xiang)對罕(han)見但(dan)卻嚴重(zhong)的(de)并發癥。它通常是由(you)于(yu)微球非靶(ba)向進入(ru)胃腸道造成的(de)。癥狀可(ke)能在(zai)放(fang)(fang)射(she)(she)性栓(shuan)塞后幾(ji)小時到幾(ji)天內出(chu)現(xian)，但(dan)也(ye)可(ke)能在(zai)幾(ji)個月后出(chu)現(xian)。在(zai)大多數研究報(bao)道中，保守(shou)治療可(ke)使潰瘍完全緩解。
微球的(de)(de)非靶(ba)向給(gei)藥也可導致胰腺炎(yan)，這種胰腺炎(yan)通常表現(xian)為(wei)特征性的(de)(de)即發、嚴重的(de)(de)持續性疼(teng)痛
還包括放射性膽囊炎（≤2%）、放射性肝炎（≤1%）、放射性肺炎（≤1%）等。
圖3
目前全世界獲批的90Y 放(fang)(fang)射(she)性(xing)微球(qiu)僅有2種(zhong)∶玻(bo)璃放(fang)(fang)射(she)性(xing)微球(qiu)（Thera-Sphere，波士頓(dun)科學）和(he)樹脂放(fang)(fang)射(she)性(xing)微球(qiu)（SIR-Sphere，遠大醫藥）。
1994年，Andrews等使用釔90玻璃微球治療24 例肝癌患者，結果顯示7例患者疾病控制，9例患者部分緩解，且未發生嚴重并發癥。該研究證實了釔90玻璃微球應用于肝癌患者的安全性及有效性[2]。Dancey 等和Houle 等使用釔90玻璃微球治療不可切除性肝癌的研究中，同樣證實了SIRT在肝癌治療中的有效性及安全性。因此，1999年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準了 Thera-Sphere90 Y放(fang)射(she)性玻璃微(wei)球用于不可切除性肝癌的治(zhi)療。
除了(le)玻璃微球之外，以樹脂為(wei)載體的釔90放射性微球SIR-Sphere 同樣被多(duo)項臨床研(yan)究(jiu)證實了(le)其在(zai)結直腸癌肝(gan)轉(zhuan)移患(huan)者中(zhong)應用(yong)的安全性，且能有效(xiao)延長患(huan)者的生存期。因此，2002年(nian)美國FDA批準 SIR-Sphere用(yong)于(yu)結直腸癌肝(gan)轉(zhuan)移患(huan)者的治療。
釔90放射性栓塞與一線或二線化療同時使用時的效果
Gray 等報道了一項包括74 例不可切除結直腸癌患者的Ⅲ期隨機對照試驗，評估了90Y 微球加一線肝內 FUDR 與單純 FUDR 的對比。肝內化療組有18%的患者部分緩解（RR），而化療加90Y組為44%。當通過腫瘤面積（44% vs 17.6%）、腫瘤體積（50% vs 24%）和 CEA（72% vs 47%）測量時，接受90Y治療的患者部分和完全應答（完全緩解）率均顯著提高。而當通過腫瘤面積（9.7 vs 15.9個月）、腫瘤體積（7.6 vs 12.0個月）或 CEA（5.7vs 6.7個月）測量時，與接受單純肝內化療的患者相比，接受90Y治療患者至疾病進展的中位時間也明顯延長。接受90Y治療的患者1年和2年生存率分別為72%和39%，而單純肝內化療組僅為68%和29%。1例患者（3%）在放射性栓塞和FUDR 后成功接受了根治性肝切除術[3]。
圖4
圖5
（a）FUDR與 FUDR + RMT Ⅲ期隨機對照研究中的生存(cun)曲線。差異(yi)在第2年和第3年最顯著。由于(yu)肝(gan)外疾(ji)病(bing)的進展，5年生存(cun)率差異(yi)不大。
（b）FUDR與 FUDR +RMT Ⅲ期隨機對照研究中的肝內進展曲(qu)線。差(cha)異在(zai)第 2~5年最(zui)顯著。
（圖6）腫瘤在接受化療(liao)-SIRT和僅(jin)化療(liao)后功(gong)能性體積減少的中位值
（圖7）功能(neng)性腫瘤體積(ji)（%）：治療前(qian)和治療后4周(zhou)、2-4個月
（圖8）解剖腫瘤體積(ji)（%）：治(zhi)療前和治(zhi)療后4周(zhou)、2-4個月和6-8個月
SIRFLOX （SIR-Spheres，一線 FOLFOX6 +放射性栓塞與 FOLFOX6聯合或不聯合貝伐單抗）的結果于2015年在 ASCO 上宣布。（圖9）中位PFS 在各研究中心間無顯著差異（P=0.43），但與正常對照組相比，在有肝轉移患者中，（圖10）PFS有顯著提高（12.6和20.5個月，P=0.002[5]。
圖9
圖10
釔-90放射性栓塞作為化療難治性轉移性結直腸癌的補救治療
Hendlisz 等進行了一項多中心隨機Ⅲ期研究，對比評估了90Y微球加5-FU 與單純使用5-FU 的效果。全部44 例患者均為基于奧沙利鉑和伊立替康的化療方案治療失敗者。與單獨使用5-FU（2.1個月）相比，接受放射性栓塞加5-FU（5.5個月）的患者至肝病進展的中位時間明顯延長，至疾病進展時間的中位數也顯著延長（4.5個月 vs2.1個月）;放射性栓塞加5-FU 治療組的中位生存期為10.0個月，而5-FU組僅為7.3個月。其中1例患者（5%）在接受放射性栓塞術和5-FU 化療后接受了根治性肝切除術[6]。
圖11
2022年2月(yue)9日，遠(yuan)大醫(yi)藥(yao)宣布(bu)其聯營公司(si)Sirtex Medical Pty Ltd 的核(he)心產品(pin) SIR-Spheres釔[90Y]微球(qiu)注(zhu)射液于近日獲得國家藥(yao)監局（NMPA）頒發的藥(yao)品(pin)注(zhu)冊證書，可用(yong)于經標準治(zhi)療(liao)失(shi)敗的不可手術切(qie)除的結直腸癌肝(gan)轉移患(huan)者的治(zhi)療(liao)。
至此，遠大醫(yi)藥放射性(xing)藥物釔[90Y]微球(qiu)注射液成功落地中(zhong)國市(shi)場，成為2022年國家藥監局批準上市(shi)的首款治療性(xing)放射性(xing)藥物，也是我國首個獲得批準用于治療結直(zhi)腸癌肝轉移(yi)灶的產品。
圖12
2022年5月，國內(nei)首(shou)例釔90樹脂(zhi)微球治療(liao)結直(zhi)腸癌(ai)肝(gan)轉移介入手(shou)術成功。這例手(shou)術患者(zhe)(zhe)是釔90樹脂(zhi)微球注射液(ye)在國內(nei)獲批上市后首(shou)個受(shou)益的結直(zhi)腸癌(ai)肝(gan)轉移患者(zhe)(zhe)，手(shou)術的成功實施為結直(zhi)腸癌(ai)肝(gan)轉移患者(zhe)(zhe)帶來(lai)了(le)新的希望。
目前(qian)釔90等放射(she)(she)性藥物(wu)的(de)研發和(he)(he)轉化(hua)已成為(wei)當(dang)前(qian)放射(she)(she)化(hua)學、核醫(yi)學和(he)(he)分子(zi)生物(wu)學交叉領(ling)域活躍的(de)一個分支，成為(wei)現代(dai)醫(yi)學診斷和(he)(he)治療疾病不可或(huo)缺且不可替(ti)代(dai)的(de)新(xin)方法和(he)(he)新(xin)技術(shu)。
但放射性藥物研(yan)發臨(lin)床試驗研(yan)究時間長、所需參(can)與人員較多(duo)，并且臨(lin)床用審(shen)批要求嚴格。
臨床試驗研究∶臨床試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗。
臨床試驗(yan)Ⅰ期∶此(ci)(ci)階段大概需要(yao)1年時間(jian)(jian)，由 20-80 例(li)正常(chang)健康志愿者參加。這些試驗(yan)研究(jiu)(jiu)主要(yao)研究(jiu)(jiu)放射(she)性藥物(wu)的安(an)全性，如(ru)安(an)全劑量(liang)范圍。此(ci)(ci)階段研究(jiu)(jiu)同時需確定放射(she)性藥物(wu)在體內的吸收(shou)、分布、代謝(xie)、排泄、作用(yong)持(chi)續(xu)時間(jian)(jian)等。
臨床試驗Ⅱ期∶此階(jie)段需要(yao)約100-300名志(zhi)愿患者參與進行控制研究，以評價放(fang)射(she)性藥物的效果。這個階(jie)段大約需要(yao)2年時(shi)間。
臨床研究Ⅲ期∶此階段(duan)持續約3年時(shi)間，通常需要100-300名患者(zhe)參與。醫師(shi)通過對病患的(de)監測(ce)以確定診療效(xiao)果和不良反應。
臨床用審批：
批準前檢查：在批準前要(yao)核實申報資料(liao)中數(shu)據的真實性和可靠(kao)性，并報告研究(jiu)單位在放射性藥物生產過程中任何可能(neng)偏(pian)離藥品生產質(zhi)量(liang)管理規范（good manufacturing practice，GMP）法規的情(qing)況(kuang)，確保研究(jiu)單位生產的分(fen)子(zi)探針符合GMP要(yao)求。
批準∶一(yi)(yi)旦(dan)藥(yao)(yao)管(guan)部(bu)(bu)門批準了一(yi)(yi)份新放(fang)射(she)(she)性藥(yao)(yao)物申請，必須繼(ji)續向藥(yao)(yao)管(guan)部(bu)(bu)門提交階(jie)段性報告，包括(kuo)所有的不(bu)良反應和質量控制記錄。藥(yao)(yao)管(guan)部(bu)(bu)門還可(ke)能(neng)要求對一(yi)(yi)些(xie)新的放(fang)射(she)(she)性藥(yao)(yao)物做進一(yi)(yi)步的研究(jiu)（臨床(chuang)研究(jiu)Ⅳ期），以評價放(fang)射(she)(she)性藥(yao)(yao)物的長(chang)期效果。
因此選擇專(zhuan)業(ye)的CRO機構成為一(yi)種(zhong)事(shi)半功(gong)倍的方(fang)法，夸(kua)克醫藥(yao)擁有一(yi)體化(hua)的核藥(yao)孵化(hua)、轉化(hua)全流程平(ping)臺(tai)以(yi)及專(zhuan)業(ye)的核醫學事(shi)業(ye)部(bu)團(tuan)隊，如有合作可通過以(yi)下方(fang)式聯系我們。
參考文獻：
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